噬血细胞综合征

3．肝脾肿大与肝功能异常 转氨酶和胆红素升高， 白蛋白降低，乳酸脱氢酶（LDH）升高 4．凝血异常与出血倾向 纤维蛋白原降低， 凝血酶原时间（PT）延长， 部分凝血活酶时间（APTT）延长， 皮肤粘膜内脏出血 5．中枢神经系统改变
(1)体征 晚期可有兴奋、抽搐、颅神经麻痹、
意识障碍等
(2)脑脊液 淋巴细胞数增多，噬血现象少见 (3)MRI和CT 炎症、出血、脑水肿、脑萎缩等
炎症反应为特征的疾病。
机制
• 致病因素激活T淋巴细胞促使其分泌大量 细胞因子如IL-12，IL-18，IFN-γ等，引起 T细胞介导的“细胞因子风暴”，从而刺 激和激活大量组织细胞增生并吞噬血细胞 。
发病机理——细胞因子风暴学说
• 1．原发性
•
•
(1)基因突变
1999年，穿孔素基因（PRF1）突变被确定。穿孔素基因是细胞毒T淋 巴细胞（CTL）、 自然杀伤细胞（NK）中重要的细胞毒性蛋白质之一。
继发性HPS
1 感染性HPS（IAHS）： 病毒（EB病毒最常见，多年儿童）， 其它感染，包括G+、G-、伤寒、结核、 支原体、真菌、原虫等，多在感染尤其是 病毒感染2-6周后突然出现明显全身症状 ，多发于免疫缺陷患者，病理改变同家族 性噬血细胞综合征。
继发性HPS
2 恶性肿瘤相关噬血细胞综合征（MAHS ） 多见急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、胸腺 瘤、胃癌等，以淋巴瘤最常见；可与感染 伴发，至恶性T淋巴细胞及组织细胞促生 大量细胞因子，致巨噬细胞过度激活导致 本症。
•
•
8岁以后多为继发
2-8岁之间应进行分子生物学区别， 仍不明确按原发性
原发性（家族性）HPS
好发于2周—4岁婴幼儿，有些可延迟至8岁， 70%在1岁以内发病，病情发病迅速，见 发热、肝脾、淋巴结肿大，黄疸，腹水， 多数患者出现神经系统症状，预后差，治 疗效果差，10%患者生存期>1年，多在同 胞骨髓移值治疗效果较好。
临床表现
• )活组织检查
•
•
受累器官发现良性的淋巴细胞浸润，
组织细胞噬血现象
• 12．病原学检查
• 病毒（EBV多见）、细菌。
• 13．分子生物学检查
• 穿孔素基因等突变基因检测
诊断（2004 诊断标准）
• 国际组织细胞协会2004年制定（HLH2004标准）
•
符合下列两项之一者可诊断为HLH
• 1．符合HLH的分子诊断，不论有无临床表现 • 2．满足下列8条中的5条
• • • (1)发热
≥7天，热度≥38.5℃
(2)脾大（肋下≥3cm） (3)血细胞减少（Hb<90g/L，plt<100×109/L，
•
中性粒细胞<1.0×109/L）
•
4)高甘油三酯血症（空腹≥3.0mmol/L）
•
• • • • • •
和（或）低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）
(5)骨髓、肝脾或淋巴结发现噬血现象 (6)NK细胞活性减低或缺乏 (7)血清铁蛋白≥500ug/L (8)可溶性IL-2R≥2400u/ml (1)—(5)为初始诊断标准 (6)—(8)为新增诊断标准
噬血细胞综合征
定义
• 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome,
HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）， 是指以良性组织细胞异常增生和活化且伴随噬 血现象的一组综合征。
• 是一组因遗传性或获得性免疫缺陷导致以过度
继发性HPS
• 伴发于自身免疫病的巨噬细胞活化综合征 （MAS） 是继发性噬血细胞综合征，可见自身免 疫系统疾病，尤其类风湿关节炎，成人 still 病。
主要临床表现
持续发热 肝脾、淋巴结肿大 肝功损害、黄疸 全血细胞减少 凝血功能障碍
多器官系统受累 为凶险的综合征，死亡率高。
临床表现与实验室特征
临床表现பைடு நூலகம்实验室特征
• 6．血脂异常 甘油三酯升高 • 7．血清铁蛋白升高 • • 铁蛋白是活化的巨噬细胞分泌， 反映疾病严重程度、疗效监测
•
和预后评估的重要指标之一
• 8．细胞因子血症 • 可溶性白介素2受体（SIL-2R）升高，
•
γ-IFN（γ干扰素）、TNF等升高
• 9．免疫学检查 NK细胞数量及活性降低
临床表现
• 10．影像学检查 • 胸部X片肺间质改变、浸润与感染难区别。 • 胸腔、腹腔积液。 • 11．病理学检查 • (1)骨髓穿刺 • 早期 增生性改变， • 反应性组织细胞增多可无噬血现象 • 极期 巨噬细胞吞噬血细胞， • 吞噬红细胞为主 • 晚期 增生程度减低 • 骨髓检查与否 • 以及是否具有噬血现象不为诊断必备条件 • 但为排除恶性疾病之必须
• 1．发热 几乎100%，高热为主>38.5，多大于一周
• 抗生素治疗效果不明显
• 2．血细胞减少 多为三系，亦可两系降低， • • • • 血小板减少为明显， 血小板计数可作为疾病活动性的一个指标， 病情缓解时，血小板上升， 病情恶化时，血小板下降
临床表现
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活化巨噬细胞、T细胞、NK细胞，从而形成自分泌链，导致巨噬细胞持
续活化，以致病情持续加重。
• 2． 继发性 •
•
多认为诱发因素造成机体免疫功能紊乱。
(1)感染相关性HPS
• •
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（infection-associated hemophagocytic syndrome, IAHS）；
(2)肿瘤相关性HPS
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（malignancy-associated hemophagocytic syndrome, MAHS）；
(3)免疫相关性HPS
•
（如macrophage activation syndrome, MAS）；
三、临床分型
. . • • 原发性: 继发性 IAHS MAHS MAS 一般而言， 2岁以前多为原发，
•
穿孔素插入效应细胞形成跨膜孔道（穿孔），并激发和促进CTL、巨
噬细胞自身凋亡，当穿孔素基因发生突变时，造成CTL和巨噬细胞增殖、 活化、凋亡受阻，因而造成CTL和巨噬细胞大量堆积， 形成细胞因子风暴
（肿瘤坏死因子TNF、γ -干扰素，γ -IFN等），损害多器官系统；
• • (2)细胞因子风暴又可激活巨噬细胞，发生噬血现象， 全血细胞减少； (3)T细胞、NK细胞又激活辅助细胞，释放趋化因子，