药效动力学

第五篇疾病药物治疗基础概论

第一章药物效应动力学

第一节药物的基本作用

一、药物作用与效应

药物作用(drug action)是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体反应的表现。因此，药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高称为兴奋(excitation)、亢进(augmentation)，功能的降低称为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)。过度兴奋可以转入衰

竭(failure)，是另外一种性质的抑制。

近年来生命科学的迅速发展，能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意，例如基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能，又如某些物质或药物可以引起细胞癌变等。

药物进入体内对某些组织、器官产生明显作用，而对其他组织、器官作用很弱或者几乎没有作用，称为药物作用的选择性(selectivity)。如强心苷具有选择性增强心肌收缩力的作用，而对骨骼肌却不产生明显作用。一般来说，作用特异性强及(或)效应选择性高的药物在应用时针对性较好。反之，效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物有时也有治疗方面的优点，例如在同时有室上性和室性心律失常时可选用广谱抗心律失常药，同时有多种细菌感染时可应用广谱抗生素。

药物作用的选择性具有重要的意义，其一是药物的分类是以药物作用的选择性作为基础的；其二是在临床药物治疗时主要根据药物作用的选择性而用药的。

药物作用的选择性是相对的，与用药的剂量有关。例如一定剂量的咖啡因对大脑皮质表现出明显的兴奋作用，剂量增大也兴奋延脑乃至脊髓甚至引起强直性惊厥。此外，药物作用特异性强的药物不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。例如阿托品能特异性阻断M-胆碱受体，但其药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的兴奋，有的抑制。

二、治疗效果与不良反应

药理作用可以产生治疗效果(therapeutic effect, 简称疗效)，但是不等于治疗效果，例如具有扩张冠脉效应的药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效；药理作用有时也会产生对病人不利的作用，即不良反应。这就是药物效应的两重性(dualism)。

(一)治疗效果

治疗效果可以分为对因治疗(etiological treatment)和对症治疗(symptomatic treatment)。

1．对因治疗用药的目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本，例如抗生素消除体内致病菌。

2．对症治疗用药的目的在于改善症状称为对症治疗，或称治标。对症治疗虽然不能根除病因，但是在诊断未明或病因暂时未明时无法根治的疾病却是必不可少的。在临床上，某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。在可能的情况下，应当对因治疗和对症治疗同时进行。

(二)不良反应

上市药品在治疗剂量或常用剂量时产生的不符合用药目并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应(adverse reaction)。多数不良反应是药物固有作用的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应可使机体某些器官或局部组织产生功能性障碍或器质性损害而出现的一系列临床症状和体征，称为药源性疾病(drug induced disease)，例如庆大霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑性狼疮等，应当注意合理用药而努力避免发生。药物不良反应可分为以下几种类型。

1．副反应(side reaction)由于药物的药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应作为治疗目的时，其他效应就成为副反应(也称为副作用)。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将会引起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在常用剂量下发生的，一般不太严重，但难以避免。

2．毒性反应(toxic reaction)指在药物剂量过大或用药时间过长体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。药物的毒性反应一般是可以预知的，而且也是应该避免的。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌(carcinogenesis)、致畸胎(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)三致反应也属于慢性毒性范畴。企图通过增加剂量或延长疗程达到治疗目的是有限度的，过量用药更是十分危险的。

3．后遗效应(after effect)指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时尚残存的有害药理效应。例如长期应用肾上腺皮质激素在停药后肾上腺皮质功能低下数月难以恢复。

4．变态反应(allergic reaction)也称为药物过敏反应(anaphylaxis)。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白质结合为抗原使机体致敏后，当再次接触这个药物而发生的免疫反应。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同，个人也不同。反应性质与药物固有效应无关，与用药剂量也无关。反应严重程度差异很大，从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时会再发。致敏物质可能是药物本身，也可能是药剂中的杂质。这类药物在临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。

5．特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例。这种反应不同于免疫反应。现在知道这是一类药理遗传异常所致的反应，例如对骨骼肌松弛药琥珀胆碱特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。

第二节药物剂量与效应关系

药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系(dose-effect relationship)。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度—效应关系(concentration-effect relationship)；以效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得直方双曲线(rectangular hyperbola)。如果将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，这就是通常所讲的量效曲线(图6-1-1)。药理效应强弱有的是连续增减的量变，称为量反应(graded response)，例如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，称为质反应(a11-or-none response或quantal response)，例如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本，以阳性率表示。用累加阳性率与对数剂量(或浓度)作图也呈典型对称S型量效曲线(图6-1-2)。

图6-1-1药物作用的量效关系曲线

图6-1-2质反应的频数分布曲线累加量效曲线频数

分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)；

累加量效曲线；频数分布曲线中每个长方形的累加曲线

从上述两种量效曲线可以看出下列几个特定位点：最小有效浓度(minimum effective