4 抗微生物药总结

G+菌 G+菌、G-菌 厌氧菌 G+菌、G-菌 厌氧菌、绿 脓杆菌 G-杆菌
较大
第 2代
稳定
低
第 3代 第 4代
较高稳定
无
较高稳定
无
β-内酰胺酶抑制剂

舒巴坦钠、克拉维酸钾 常与青霉素类或头孢菌素类以1：5配合 为近年抗生素研究热点之
二.氨基糖苷类抗生素
内 容 1.氨基糖苷类抗生素的共性 2.主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用
氨基苷类抗菌作用机制 （上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷 类药物作用示意图）
氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较
药物 对灭活 酶稳定性 过敏反应 不良反应 耳毒性 肾毒性 N-M接头 阻断 ++ ++ ++ ++ ++ ++
-内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 二糖复合物 转肽酶 粘肽 直链十肽
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
2.增加胞质膜的通透性
多肽类 ——增加细菌胞浆膜的通透性 多烯类 ——增加真菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 如制霉菌素
3.抑制核酸的合成
① 抑制叶酸的合成
—— ①影响叶酸代谢 ——
谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 ↑ ↑ + 磺胺类 甲氧苄啶 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成
1.-内酰胺类抗生素的共性 1)化学结构相似：
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸 头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
1 S 2 3 4 COOR2
R1
C O
NH
7
6 N 5
O
2)有交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
3)抗菌机理相同
（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶， 即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs）， 抑制胞壁粘肽合成，造成菌胞壁缺损， 大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
【抗菌作用】
G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的 葡萄球菌 （除金葡菌外） G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、 厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌 产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、 流感杆菌与百日咳杆菌 螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体 放线菌
但对大多数的G-杆菌无效， 对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素 如青霉素G，能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活， 不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明 显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶 如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺 培南等，对G+球菌的产酶菌株有效，但对染色体突 变而改变PBPS结构者无效；
V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶 如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代 头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时 有效，大量酶时则被水解失活； VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶 如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等， 对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的 _内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突 变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。
【临床应用】
1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、 丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性 关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2.肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、 中耳炎； 3.G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应 加用相应抗毒血清以中和外毒素； 4.G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑 脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病； 5.钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6.放线菌病
评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）： 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）： 能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。
7.抗生素后效应
（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于 最低抑菌浓度时，细菌仍受 到持久抑制的效应。
8.化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数 有效量（ED50）的比值，即:CI = LD50 / ED50。
不能与PBPs结合
③靶位结构改变
PBP的质：甲氧西林耐药金 PBP的量：增加 PBP2 高度耐药 低、中度耐药
④胞壁外膜通透性改变
-内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体
耐药 大 肠 杆 菌突变 OmpF丢失
⑤缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）
第2章 抗微生物药物
2003.12.30
第一节 第二节
抗生素 化学合成抗菌药
第三节
第四节
抗真菌药与抗病毒药
抗微生物药的合理应用
第一节 抗生素
内 容
一.基本概念
二.抗菌机制 三.细菌的耐药性 四.合理应用 五.药物分类
一.基本概念
1.抗菌药物：对病原菌具有抑制/杀灭作用的药物， 属于化疗药。
机 体
5.抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌范围 窄谱：仅对单一菌种\单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、 支原体、立克次体、螺旋体及原虫抑制作用。 6.抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌药抑制/杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅抑菌的生繁而无杀灭作用的药物 杀菌药：既能抑菌,又能灭菌的药物
为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性基团， 分类 天然青霉素： 从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素： 用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。
(3)终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；
阻止70S亚基的解离。
正常细菌细胞
50S亚基 起始密码子
5’
新合成的肽链
肽链释放
3’
30S 亚基
mRNA
氨基苷类处理的细菌细胞
药物阻断起始复合物形成 50S亚基 药物导致错误编码 药物阻断移位 药物阻断核糖体70S解离 及肽链释放
来自百度文库5’
3’
30S亚基
mRNA
（二）细菌耐药性产生机制
1.产生灭活酶 ①水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 ②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、 核苷化酶将相应的化学基团结合到药物 分子上使药物失活。
2.改变靶位结构
（1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基 结构改变造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量
氨基糖苷类抗生素的基本结构是由 苷元和氨基糖通过氧桥连接而成。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷
分 类
根据来源：
来自链霉菌属
链霉素、卡那霉素
新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素 来自小单胞菌属 小诺米星 阿米卡星
天然氨基糖苷类
半合成氨基糖苷类
奈替米星
1.氨基糖苷类抗生素的共性
六 个 相 似
如：金葡菌对甲氧西林的耐药
（3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A， 与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药
3.降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内
如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药
4.改变代谢途径
如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA /直接利用叶酸转化为二氢叶酸
5.主动流出作用
G+菌作用弱
作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 阻碍细胞壁合成
（-）
粘肽的形成
杀菌.
各代头孢菌素的特点小结
药 物 抗菌谱 对 -内酰 胺酶稳定 性 部分稳定 毒性
第 1代
~噻吩（先锋1）、 ~氨苄（先锋 4）、 ~羟氨苄（阿莫西林） ~唑啉（先锋5） 、 ~拉啶
~呋辛、 ~孟多 ~克洛 ~噻呋、 ~他定 ~曲松、 ~哌酮 ~ 喹诺（肟）、~吡腭、 ~匹罗
喹诺酮类
大环内酯类等
外排蛋白系统
（细菌细胞膜上）
泵出菌体外
细菌耐药质粒在微生物间转移方式：
1.转化:耐药菌基因组合到敏感菌上。 2.转导:由噬菌体将耐药基因转给敏感菌。 3.接合:耐药菌与敏感菌直接接触。 4.易位:(转座)耐药基因从质粒到质粒从 质粒到染色体或染色体到噬菌体.
四.药物分类
根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药
② 抑制DNA、RNA的合成 如：喹诺酮类 —（-）DNA回旋酶 RFP —（-）依赖DNA的RNA多聚酶 4.抑制蛋白的合成 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药
四环素类 氯霉素 林可霉素类 大环内酯类
30S 亚基抑制药
50S 亚基抑制药
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
氨基苷类
氨基苷类
氨基苷类
5)细菌产生耐药性的机制相同 ①产生水解酶 ②酶与药物牢固结合
③靶位结构改变
④胞壁外膜通透性改变
⑤自溶酶缺少
①产生水解酶 金葡菌、大肠杆菌 绿脓杆菌
最常见的机制 青霉素酶 -内酰胺酶 青霉素 头孢菌素
②酶与药物牢固结合
广谱青霉素
牵制机制
2~3代头孢菌素
+
-内酰胺酶
结合
形成屏障作用 药物滞留膜外
抗菌作用
抗微生物药
耐药性
病原微生物
2.化学治疗药物： 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶 性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。 3.化学治疗： 细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。 4.抗生素： 是指某些微生物代谢过程中产生的， 能抑制或杀灭其他病原微生物的产物或 其人工合成品。
繁殖期杀菌剂
4)有六种药物作用类型
药物通过第一道穿透屏障的易难度； 根据 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型
I类：窄谱抗生素: 如青霉素G及青霉素V，容易透过G+粘肽层， 但不能透过G-菌的外膜屏障， 仅对G+菌有效而对G-菌无效； II类：广谱-内酰胺类: 如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、 哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素， 既能适度透过G+菌的粘肽层，又能很好的透过 G-菌的外膜，因而广谱抗菌，但对G+菌的 作用不如青霉素G；
四环素类
大环内酯类
氯霉素类
林可霉素类
三、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用 的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性： 是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性： 大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。
意义： 是评价化疗药安全性的指标; 化疗指数越大，表明 疗效越高， 毒性越低,用药越安全； 但化疗指数越大并非绝对安全
二.抗菌药物作用机制
与药物作用有关的细菌结构
1.抑制细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N-乙酰胞壁酸
环丝氨酸↗ 消旋酶 ↘ 合成酶
N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸
（1）化学结构相似 （2）体内过程相似 （3）抗菌谱相似 （4）抗菌机理相似 （5）耐药性相似 （6）不良反应相似
2.抗菌机理
抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） — 静止期杀菌药 (1)起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基 始动复合物的形成； (2)延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位 歪曲，mRNA错译，阻止移位；
一. -内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）
1.-内酰胺类抗生素的共性 2.细菌的耐药性
3.青霉素类抗生素
4.头孢菌素类抗生素 5.非典型-内酰胺类抗生素
-Lactam antibiotics:
指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素.
临床最为常用的药物是: 青霉素类:基本结构为6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类:基本结构为7-氨基头孢烷酸。
头孢菌素类抗生素
头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素， 其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类 抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环， 与青霉素相比它有如下特点： 1.抗菌谱广，作用强 2.对-内酰胺酶稳定 3.过敏反应发生率低 4.价格高
抗菌作用
抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱/无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对