肺部侵袭性真菌感染治疗中的几个问题

菌属
菌株数
所有菌株 315
1.Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324–326 2.Pfaller et al. J Clin Microbiol 2005; 43:5425–5427
23
IDSA 2009：常见抗真菌药对念珠菌属的敏感性
棘白菌素
(卡泊芬净等)
念珠菌是中国肺真菌病的主要致病原之一
病原菌 肺曲霉病 肺念珠菌病 肺隐球菌病 肺孢子菌病
病例数 180 162 74 23
% 37.97 34.18 15.61 4.85
肺毛霉病
肺马纳菲青霉病 组织胞浆菌病 放线菌病 其他真菌 合计(人数)
10
4 2 2 18 474
2.11
0.84 0.42 0.42 3.80 100.00
• 引起IPFI常见的真菌： 曲霉属、念珠菌属、隐球菌属、 接合菌、肺孢子菌
中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志;2006;45(8);697-700.
主要致病性下呼吸道真菌分类
肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34
Rankin NE. Disseminated aspergillosis and moniliasis associated with agranulocytosis and antibiotic therapy. Br Med J 1953; 1: 918–9.
曲霉菌对常见抗真菌药的体外敏感性
非白念珠菌属比例超过白色念珠菌属，比例高达57%
244 patients
1.6% 1.2%
NonC.albicans 57.0% C.albicans 40.2%
(40.1%) C.albican non-C.albican C.albican +non-C.albican mixed infection non-C.albican mixed ifection
肺念珠菌感染的临床预后比肺曲霉菌感染更不容乐观
中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.
念珠菌感染防治现状
念珠菌病发病率呈上升趋势
3. Pfaller MA, CriticalБайду номын сангаасReviews in Microbiology, 2010;36(1):1 –53
China-SCAN中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果：
中国肺真菌病病原菌：以曲霉菌，念珠菌属为主
一项多中心回顾性研究，纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准（EORTC/MSG标准与 中华医学会“肺真菌病诊断与治疗专家共识”临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计474例。 收集临床、微生物学及影像学资料并进行回顾性分析。
中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.
肺部真菌感染预后不佳，死亡率高 其中肺念珠菌病归因死亡率高达11.8%
例数（比例%）
转归 总数 474 痊愈 好转 恶化 10(2.1) 全因死亡 98(20.7) 归因死亡 38(8.0) 无法判断 48(10.1)
所有病例 肺念珠菌病 肺曲霉病 肺隐球菌病
153(32.3) 165(34.8)
22.5%
16.8% 11.1%
1.6%
C.parapsilosis C.tropicalis C.glabrata
1.6%
3.3%
C. guilliermondii C. haemulonii
Others
China-SCAN中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果：
非白念珠菌属前三位：近平滑、热带、光滑
中国的数据
烟曲霉
黄曲霉
黑曲霉
土曲霉
构巢曲霉
卡泊芬净体内药物浓度（≥ 1ug/ml) 远高于五种常见曲霉菌的MEC90值
Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709
卡泊芬净对四种临床常见曲霉菌保持高度敏感性
国外的数据
黄 曲 霉 188 株 烟 曲 霉 1187 株
氟康唑与伏立康唑 交叉耐药比例高
IDSA 指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类
Pfaller MA, JCM, 2010;8(4):1366–77
唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感
卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性
根据MIC（μg/ml）的累积敏感率% 0.12 白念 光滑 克柔 41 110 146 95 96 82 87 0.25 98 100 97 97 100 97 99 100 0.5 98 1 98 2 100
– 合并严重基础疾病的患者较多，无法实施活检 • 81.5%合并慢性基础疾病 • 40.1%住ICU • 30.9%接受机械通气治疗 • 30.2%留置中心静脉插管，35.8%留置尿管，42.6%留置胃管 • 全因病死率37.7% – 临床治疗中药物选择相对容易，临床医生进行活检的主动性差
刘又宁.佘丹阳. 中华结核和呼吸杂志 : 2011年2月,第34卷第2期
肺部是侵袭性念珠菌感染最常见的部位
一项对280例深部念珠菌感染患者的研究
老年(≥60岁)患者 (n=156)
中青年患者 (n=124)
-
刘永碧等。中华医院感染学杂志 1998;8(1):31-2.
16家教学医院的10年经验告诉我们什么？
刘又宁.佘丹阳. 中华结核和呼吸杂志 : 2011年2月,第34卷第2期
Clinical Infectious Diseases, May 2013; 56: 1284 - 1292.
呼吸科存在诸多肺念珠菌病危险因素
危险因素
广谱抗生素应用* 肾上腺皮质激素 老龄
在感染中可能的作用
促进真菌定植 免疫抑制 免疫抑制
化疗*
恶性肿瘤 以往念珠菌定植* 胃酸抑制* 留置导管* 肠外静脉营养* 中性粒细胞减少* （<500/mm3） 外科手术（胃肠道）*
黑 曲 霉 114 株
土 曲 霉 71 株
卡泊芬净体内药物浓度（≥ 1ug/ml) 远高于四种常见曲霉的MEC90值
M.A. Pfaller et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 67 (2010) 56–60
怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人 肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度
刘又宁.佘丹阳. 中华结核和呼吸杂志 : 2011年2月,第34卷第2期
肺念珠菌病“罕见”的原因
• 单纯依靠一种检测方法可能低估肺念珠菌病的发病率
– – – – – 尸检0例 肺穿刺活检9例 肺切除或胸腔镜活检9例 纤支镜活检36例 血培养或胸腔积液培养阳性115例（其中7例同时有组织学依据）
• 肺念珠菌病的活检比例较低，如果仅以活检结果作为 确诊依据，可能低估其发病率
162
180 74
22(13.6)
89(50.6) 30(40.0)
56(34.6)
58(33.0) 33(44.0)
3(1.9)
4(2.3) 0(0)
61(37.7)
10(5.7) 3(4.0)
19(11.8)
4(2.3) 2(2.7)
20(12.4)
15(8.5) 9(12.0)
一项多中心回顾性研究，纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准（EORTC/MSG标准与中华医学会 “肺真菌病诊断与治疗专家共识”临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计474例。收集临床、微生物学及 影像学资料并进行回顾性分析。
免疫抑制
免疫抑制 穿透粘膜感染 定植和移位 直接接触血管 直接接触血管、高血脂 免疫抑制 感染路径、直接接触血管
*为独立危险因素
机械通气
肾功能衰竭/透析* 营养不良 住院时间/ICU时间 疾病的严重程度
感染路径
免疫抑制、免疫抑制 免疫抑制 病原菌暴露 免疫抑制、侵入性操作
M. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133–163
8. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-75
ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实： 对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑交叉耐药
全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)
对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据
R=耐药 SDD=剂量依赖型敏感
11,802例恶性血液病真菌感染的研究 SEIFEM-2004研究
其中，57%的念珠菌感染
58%
是由非白念珠菌引起的
33%
一项回顾性队列研究，覆盖了意大利18家三级医疗中心或医学院的血液病房，收集了1999年1月至2003年12月期 间血液恶性肿瘤患者的信息，旨在探讨意大利恶性血液病患者侵袭性真菌感染的发病率和死亡率。研究中，纳 入的11,802例恶性血液病患者，都接受过氟康唑、依曲康唑作为预防治疗。
肺部侵袭性真菌感染治疗中的几点问题
---卡泊芬净临床进展讨论
目录
• 侵袭性肺部真菌感染（IPFI）概要
• 念珠菌感染的特点及防治现状 • 曲霉菌感染的特点及防治现状
• 肺孢子菌肺炎的诊治
侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的定义
• IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染
• 分为原发和继发2种类型
2013年，侵袭性念珠菌病再受关注
New diagnostics are needed to complement cultures, in particular to identify the “missing 50%” of patients who are blood culture-negative.
Pappas PG,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.
62岁，机械通气，白种人，女 肺纤维化史，双肺移植已经3年 卡泊芬净注射后的第5天，在给药后1，4，24小时纤维支气管镜取样
24
Thomas J. Walsh, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327–60
小 结
• 需要增加关注肺念珠菌病的诊治：研究显示肺念珠菌病在中国的 临床实践中并不罕见，且预后不佳 • 非白色念珠菌感染发生率高：China-SCAN念珠菌病流调研究结果 显示非白念珠菌比例高达57%； • 唑类药物的广泛使用和预防，使得氟康唑对念珠菌属耐药率增 加，以及对其他唑类伏立康唑交叉耐药。
目录
• 侵袭性肺部真菌感染（IPFI）概要
• 念珠菌感染的特点及防治现状 • 曲霉菌感染的特点及防治现状
• 肺孢子菌肺炎的诊治
1953年，世界上报道第一例肺曲霉菌病
• 英国医学杂志
• 43岁的洗窗工人，
• 右肺实变，使用抗生素 治疗无效后死亡 • 尸检证实为曲霉菌感 染，此曲霉菌不同于蔬 菜的曲霉菌
唑类广泛使用 导致念珠菌株属的耐药性增加
所有念珠菌 白念珠菌 光滑念珠菌 近平滑念珠菌 其他念珠菌
菌株比例（%）
阴性 暴露
菌株数 （株）
阴性 暴露
阴性 暴露
阴性 暴露
阴性 暴露
氟康唑对非白念珠菌耐药率较高， 唑类暴露后的耐药率显著增加
Crit Care Med 2009;37:1612-8.
研究表明：所有患者即使全部经唑类预防后， 仍有33%的念珠菌感染，且57%是非白色念珠菌
刘又宁等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病.患者的多中心回顾性调查中华结核和呼吸杂志.2011;34(2);86-90.
目录
• 侵袭性肺部真菌感染（IPFI）概要
• 念珠菌感染的特点及防治现状 • 曲霉菌感染的特点及防治现状
• 肺孢子菌肺炎的诊治
2009IDSA指南：念珠菌肺炎罕见
念珠菌肺炎是否罕见？
菌属 白念珠菌
氟康唑 S
伊曲康唑 S
伏立康唑 S
两性霉素B S
S S S~Ra S S S
热带念珠菌
近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌
S
S S-DD~R R S
S
S S-DD~R S-DD~R S
S
S S-DD~R S S
S
S S~I S~I S~R
I:中间敏感；R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感; a 棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药不常见