双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展
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• 研究发现MYC单打击，双打击，三打击无差异； • MYC拷贝数的增加预后介于MYC重排和非重排之间； • 同MYC重排类似，高强度的化疗无法改善MYC拷贝数增加患者的结局
MYC-R
MYC-EC
MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,
颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显
如同不能比较苹果和橘子
Slide 29
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
双打击淋巴瘤 VS 双表达淋巴瘤关键区别：
Double Hit vs. Double Expressing aggressive B-cell lymphomas – Key Points
尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤 中有二者重叠乃至更复杂的情况
60% HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 75% HGBLs 检出 Bcl-2 protein 水平异常
80% HGBL-DH: Myc-Bcl2 异位 20% HGBL-DH: Myc-Bcl6 异位
• CR率低（P＝0.0071）；对 比非双表达患者预后差；
Ontarget 2016 Jan 19;7(3):2401-16 Lancet Oncol 2015; 16: e555–67 David W. Scott et al. JCO 2015;33:2848-2856
2、DHL/THL与DEL/TEL本质是完全不同的
DTHL
(P = 0.0328). DTHL中可以发现DEL患者加剧了DHL的不良结局
Ethol 2017;41:1155–1166
双打击但是无双表答患者预后较好
• 20%的双打击患者既不表达MYC也不 表达BCL2
• 既不表达MYC也不表达BCL2 的双打击 患者预后要好于既表达MYC也表达 BCL2的患者
BCL2+/MYC- (n=24)
0.2
BCL2+/MYC+ (n=152)
3-yr PFS, %
(95% CI)
0
0 6 12 18 24 30 36
No. of patients at risk
Time (months)
38
36
32
31
28
20
19
149
132
122
117
104
52
31
24
22
• 2016 WHO 淋巴瘤分类中 双表达淋巴瘤(Double Protein Expression lymphoma，DEL) 并不是单独类别，但提到双表达是 淋巴瘤新的预后因素
Blood. 2016 Mar 15. pii: blood-2016-01-643569.
MYC/BCL2双表达患者特征
DH 患者中myc/bcl-6 预后要比myc/bcl-2和ＴＨＬ要好，而且随着 ＩＰＩ分值的升高， myc/bcl-6对比myc/bcl-2的比例降低。
Erika M. Moore, et al．Am J Surg Pathol 2017;41:1155–1166
预后进展：DTHL中双表达会进一步恶化生存
2011
25
PFS ：基于BCL2 和MYC IHC 状态*
PFS for BCL2+/- IHC vs MYC+/- IHC status in the total population (N=363)†
1.0
0.8
Probability
0.6
0.4
BCL2-/MYC- (n=38)
BCL2-/MYC+ (n=149)
• 中危包括：双打击患者（检 测 MYC异位伙伴基因为非IG ） 和双表达患者（ 不伴MYC基 因异位）；
• 低危包括：双打击患者（但 无双表达）和非双表达患者；
Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288.
3、对DHL/DEL还有哪些影响因素： MYC拷贝数的变化
1. Green TM, et al. JCO 2012; 2. Johnson NA, et al. JCO 2012; 3. Hu S, et al. Blood 2013; 4. Scott DW, et al. JCO 2015; 5. Ennishi D, et al. Blood 2017; 6. Staiger AM, et al. JCO 2017; 7. Johnson NA, et al. Blood 2009; 8. Aukema SM, et al. Blood
） 2009;Green et al. JCO 2012; Petrich et al. Blood 2014
MYC,BCL2,BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图。 图形来自V.Bedell，63倍Bioview成像系统
Double-Hit淋巴瘤的临床与病理特征
临床特征
1.中位年龄51-65岁，儿童及青少年罕见， 男性多见 2.通常具有LDH水平高，分期晚的特点
20% - 30% HGBL 存在 TP53 突变
HGBL-DH 在 90% of GCB 亚型.
少部分属于ABC亚型： Myc-Bcl6 DH .
.
Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288.
匹兹堡大学和安德森研究中心对１８７例患 者进行分析证实myc/bcl-6预后相对较好
应用基因表达谱（ Nanostring 淋巴瘤分型）评估细胞来源（COO）
24
BCL2 和MYC的临床相关性
• BCL2 和MYC双表达（DE）患者是临床上一组高危患者，与没有双表达患 者相比， 预后差1–6
– 5-年PFS率: 27–47% for DE vs 70–73% for non-DE3,4
3.发展迅速，中位Ki-67指数较高
4.容易有结外侵犯，特别是骨髓和CNS 5.IPI评分通常为高中危和高危 6.预后极差，中位生存时间0.2-1.5年 7.目前缺乏有效的治疗方案
病理特征
大多数为GCB亚型
增殖能力很强 Highly Proliferative
MYC-BCL2型
在细胞遗传学较MYC-BCL6型 更为复杂
Slide 32
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
MYC/BCL2双表达DLBCL（DEL）定义
• 经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括 BCL-6 ），通常Cut-off值：MYC≥40％；BCL2 ≥50~70％
大多数为ABC亚型
Immunoblastic 常有结外侵犯 很少表达BCL2
MYC-BCL6型
Aukema SM et al.Blood,2011;117:2319 Clementine Sarkozy, Lancet Oncol, 2015(16): e555-67
从2008版到2016版WHO 分类的演变： 双打击/三打击淋巴瘤成为独立分类
• BCL2 和MYC 两者基因易位(双打击，DH) 也与临床侵袭性病程相关，与非 DH患者相比，预后差1–8
– 3-年PFS率: 46% for DH vs 65% for non-DH1
• COO分型显示ABC亚型患者预后较GCB亚型患者差
– 5-年PFS rates: 48% for ABC vs 73% for GCB4
Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288.
MYC和BCL2 状态与预后分层模型
高中低三个危险度分层：
• 高危包括：双打击患者（检 测 MYC异位伙伴基因为IG ） 和双表达患者（ 伴随基因异 位：检测MYC异位伙伴基因为 IG ）；
ECOG PS ≤2
G-CHOP arm
G 1000mg C1 D1/8/15 and C2–8 D1 CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*
R-CHOP arm
R 375mg/m2 C1–8 D1 CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*
主要终点 • PFS† (INV-评估)
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
Double-Hit 预后指导意义
193例DLBCL接受RCHOP方案治疗，其中MYC基因移位21（11%），BCL2基因易位位47例（25%），Double-Hit为11例（6%）
Green TM et al, JCO 2012;30;3460
2017 ICML
GOYA (NCT01287741) 研究设计
一线治疗DLBCL患者的国际, 开放标签, 随机III 期研究
初治DLBCL(N=1418)
年龄 ≥18 岁
IPI 2 或IPI 1(并不仅因年龄) 或 IPI
随
0伴大肿块 (病变 7.5cm)
机
血液功能正常
化
≥1 二维可测量病灶
少部分DHL预后良好
DHL预后积分：
白细胞增多>10X109/L Ann Arbor III-IV期 LDH >3x ULN, 中枢侵犯
7%
Blood，2014 124:2354-2361
MYC 异位的伙伴基因与预后
(Eur J Haem 2013， 92:42-48)
Worse Prognosis Only if MYC partner is IG (IGH, κ or λ)
Eur J Haem 2013，92:42-48
DHL异位的伙伴基因非IG时预后好
同样DHL， 接受R-CHOP 样治疗，易 位伙伴基因 不同的患者 可以长期生 存，说明诊 断时进一步 精准分析对 DHL患者分 层的重要性！
双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤
Slide 26
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
• MYC/BCL2共表达多见于老 年患者（P＝0.0016），有 研究表明在DLBCL中DPL约 占19－34％；
• 多为晚期（P<0.0001），结 外累及（P＝0.0026），大 肿块（P＝0.03），IPI>2 （P<0.0001），以及Ki-67增 高（P＝0.0002）常见；病 理诊断多为ABC型来源；
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗
主要内容
双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展 双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗 双打击和双表达淋巴瘤的未来
双重打击DLBCL（DHL）
• 具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL
– 占新诊断DLBCL的5％-10% – 标准R-CHOP治疗预后不满意（Johnson et al. Blood
• 基于计划的CHOP周期数, IPI, 和 • 地理位置随机化分层
次要终点
• PFS† (IRC-评估) • OS, EFS, DFS, DoR • 治疗结束时ORR/CR† (+/– FDG-
PET)
• 安全性 • 基于细胞来源（CCO）的
PFS
*每个中心的患者均提前计划了CHOP的周期数 INV：研究者, IRC:独立委员会；DFS, 无疾病生存; DoR, 反应持续时间; EFS, 无事件生存; TTNT, 至下次治疗时间
• 占新诊断DLBCL的21％-34%，non-GCB亚型中30-40%为DEL • R-CHOP治疗后结局不良，且独立于其它因素（ Johnson et al. JCO 2012;
Green et al. JCO 2012 ）
图形来自S.Rodig,1000倍成像
双表达淋巴瘤在2016 WHO分类中的地位
– 大部分ABC-DLBCL患者是 DE, 但多数DH是GCB-DLBCL1–4
• COO和BCL2/MYC 之间的预后关系目前并不清楚2,4
GOYA研究预先计划的回顾性分析旨在阐明BCL2和MYC易位和表达的预后影响 以及与COO表型的相关性
ABC, activated B cell-like; COO, cell of origin; DE, dual expressor; DH, double hit; GCB, germinal B cell-like
MYC-R
MYC-EC
MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,
颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显
如同不能比较苹果和橘子
Slide 29
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
双打击淋巴瘤 VS 双表达淋巴瘤关键区别：
Double Hit vs. Double Expressing aggressive B-cell lymphomas – Key Points
尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤 中有二者重叠乃至更复杂的情况
60% HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 75% HGBLs 检出 Bcl-2 protein 水平异常
80% HGBL-DH: Myc-Bcl2 异位 20% HGBL-DH: Myc-Bcl6 异位
• CR率低（P＝0.0071）；对 比非双表达患者预后差；
Ontarget 2016 Jan 19;7(3):2401-16 Lancet Oncol 2015; 16: e555–67 David W. Scott et al. JCO 2015;33:2848-2856
2、DHL/THL与DEL/TEL本质是完全不同的
DTHL
(P = 0.0328). DTHL中可以发现DEL患者加剧了DHL的不良结局
Ethol 2017;41:1155–1166
双打击但是无双表答患者预后较好
• 20%的双打击患者既不表达MYC也不 表达BCL2
• 既不表达MYC也不表达BCL2 的双打击 患者预后要好于既表达MYC也表达 BCL2的患者
BCL2+/MYC- (n=24)
0.2
BCL2+/MYC+ (n=152)
3-yr PFS, %
(95% CI)
0
0 6 12 18 24 30 36
No. of patients at risk
Time (months)
38
36
32
31
28
20
19
149
132
122
117
104
52
31
24
22
• 2016 WHO 淋巴瘤分类中 双表达淋巴瘤(Double Protein Expression lymphoma，DEL) 并不是单独类别，但提到双表达是 淋巴瘤新的预后因素
Blood. 2016 Mar 15. pii: blood-2016-01-643569.
MYC/BCL2双表达患者特征
DH 患者中myc/bcl-6 预后要比myc/bcl-2和ＴＨＬ要好，而且随着 ＩＰＩ分值的升高， myc/bcl-6对比myc/bcl-2的比例降低。
Erika M. Moore, et al．Am J Surg Pathol 2017;41:1155–1166
预后进展：DTHL中双表达会进一步恶化生存
2011
25
PFS ：基于BCL2 和MYC IHC 状态*
PFS for BCL2+/- IHC vs MYC+/- IHC status in the total population (N=363)†
1.0
0.8
Probability
0.6
0.4
BCL2-/MYC- (n=38)
BCL2-/MYC+ (n=149)
• 中危包括：双打击患者（检 测 MYC异位伙伴基因为非IG ） 和双表达患者（ 不伴MYC基 因异位）；
• 低危包括：双打击患者（但 无双表达）和非双表达患者；
Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288.
3、对DHL/DEL还有哪些影响因素： MYC拷贝数的变化
1. Green TM, et al. JCO 2012; 2. Johnson NA, et al. JCO 2012; 3. Hu S, et al. Blood 2013; 4. Scott DW, et al. JCO 2015; 5. Ennishi D, et al. Blood 2017; 6. Staiger AM, et al. JCO 2017; 7. Johnson NA, et al. Blood 2009; 8. Aukema SM, et al. Blood
） 2009;Green et al. JCO 2012; Petrich et al. Blood 2014
MYC,BCL2,BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图。 图形来自V.Bedell，63倍Bioview成像系统
Double-Hit淋巴瘤的临床与病理特征
临床特征
1.中位年龄51-65岁，儿童及青少年罕见， 男性多见 2.通常具有LDH水平高，分期晚的特点
20% - 30% HGBL 存在 TP53 突变
HGBL-DH 在 90% of GCB 亚型.
少部分属于ABC亚型： Myc-Bcl6 DH .
.
Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288.
匹兹堡大学和安德森研究中心对１８７例患 者进行分析证实myc/bcl-6预后相对较好
应用基因表达谱（ Nanostring 淋巴瘤分型）评估细胞来源（COO）
24
BCL2 和MYC的临床相关性
• BCL2 和MYC双表达（DE）患者是临床上一组高危患者，与没有双表达患 者相比， 预后差1–6
– 5-年PFS率: 27–47% for DE vs 70–73% for non-DE3,4
3.发展迅速，中位Ki-67指数较高
4.容易有结外侵犯，特别是骨髓和CNS 5.IPI评分通常为高中危和高危 6.预后极差，中位生存时间0.2-1.5年 7.目前缺乏有效的治疗方案
病理特征
大多数为GCB亚型
增殖能力很强 Highly Proliferative
MYC-BCL2型
在细胞遗传学较MYC-BCL6型 更为复杂
Slide 32
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
MYC/BCL2双表达DLBCL（DEL）定义
• 经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括 BCL-6 ），通常Cut-off值：MYC≥40％；BCL2 ≥50~70％
大多数为ABC亚型
Immunoblastic 常有结外侵犯 很少表达BCL2
MYC-BCL6型
Aukema SM et al.Blood,2011;117:2319 Clementine Sarkozy, Lancet Oncol, 2015(16): e555-67
从2008版到2016版WHO 分类的演变： 双打击/三打击淋巴瘤成为独立分类
• BCL2 和MYC 两者基因易位(双打击，DH) 也与临床侵袭性病程相关，与非 DH患者相比，预后差1–8
– 3-年PFS率: 46% for DH vs 65% for non-DH1
• COO分型显示ABC亚型患者预后较GCB亚型患者差
– 5-年PFS rates: 48% for ABC vs 73% for GCB4
Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288.
MYC和BCL2 状态与预后分层模型
高中低三个危险度分层：
• 高危包括：双打击患者（检 测 MYC异位伙伴基因为IG ） 和双表达患者（ 伴随基因异 位：检测MYC异位伙伴基因为 IG ）；
ECOG PS ≤2
G-CHOP arm
G 1000mg C1 D1/8/15 and C2–8 D1 CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*
R-CHOP arm
R 375mg/m2 C1–8 D1 CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*
主要终点 • PFS† (INV-评估)
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
Double-Hit 预后指导意义
193例DLBCL接受RCHOP方案治疗，其中MYC基因移位21（11%），BCL2基因易位位47例（25%），Double-Hit为11例（6%）
Green TM et al, JCO 2012;30;3460
2017 ICML
GOYA (NCT01287741) 研究设计
一线治疗DLBCL患者的国际, 开放标签, 随机III 期研究
初治DLBCL(N=1418)
年龄 ≥18 岁
IPI 2 或IPI 1(并不仅因年龄) 或 IPI
随
0伴大肿块 (病变 7.5cm)
机
血液功能正常
化
≥1 二维可测量病灶
少部分DHL预后良好
DHL预后积分：
白细胞增多>10X109/L Ann Arbor III-IV期 LDH >3x ULN, 中枢侵犯
7%
Blood，2014 124:2354-2361
MYC 异位的伙伴基因与预后
(Eur J Haem 2013， 92:42-48)
Worse Prognosis Only if MYC partner is IG (IGH, κ or λ)
Eur J Haem 2013，92:42-48
DHL异位的伙伴基因非IG时预后好
同样DHL， 接受R-CHOP 样治疗，易 位伙伴基因 不同的患者 可以长期生 存，说明诊 断时进一步 精准分析对 DHL患者分 层的重要性！
双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤
Slide 26
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
• MYC/BCL2共表达多见于老 年患者（P＝0.0016），有 研究表明在DLBCL中DPL约 占19－34％；
• 多为晚期（P<0.0001），结 外累及（P＝0.0026），大 肿块（P＝0.03），IPI>2 （P<0.0001），以及Ki-67增 高（P＝0.0002）常见；病 理诊断多为ABC型来源；
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗
主要内容
双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展 双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗 双打击和双表达淋巴瘤的未来
双重打击DLBCL（DHL）
• 具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL
– 占新诊断DLBCL的5％-10% – 标准R-CHOP治疗预后不满意（Johnson et al. Blood
• 基于计划的CHOP周期数, IPI, 和 • 地理位置随机化分层
次要终点
• PFS† (IRC-评估) • OS, EFS, DFS, DoR • 治疗结束时ORR/CR† (+/– FDG-
PET)
• 安全性 • 基于细胞来源（CCO）的
PFS
*每个中心的患者均提前计划了CHOP的周期数 INV：研究者, IRC:独立委员会；DFS, 无疾病生存; DoR, 反应持续时间; EFS, 无事件生存; TTNT, 至下次治疗时间
• 占新诊断DLBCL的21％-34%，non-GCB亚型中30-40%为DEL • R-CHOP治疗后结局不良，且独立于其它因素（ Johnson et al. JCO 2012;
Green et al. JCO 2012 ）
图形来自S.Rodig,1000倍成像
双表达淋巴瘤在2016 WHO分类中的地位
– 大部分ABC-DLBCL患者是 DE, 但多数DH是GCB-DLBCL1–4
• COO和BCL2/MYC 之间的预后关系目前并不清楚2,4
GOYA研究预先计划的回顾性分析旨在阐明BCL2和MYC易位和表达的预后影响 以及与COO表型的相关性
ABC, activated B cell-like; COO, cell of origin; DE, dual expressor; DH, double hit; GCB, germinal B cell-like