他汀稳定逆转斑块减少心血管事件

CV-1104-CR-0042
REVERSAL研究，强化降脂治疗抑制斑块 进展

TAV的变化百分比

PAV的变化
P=0.02
斑块体积变化 (TAV)% 2.7 斑块体积百分比的变化(%) 3 2 1 0 -1 -0.4 与基线相比， P=0.98 与基线相比， P=0.001
2 1.5
1 0.5 0 0.2
A-Plus 安慰剂
-0.5
-1.0 -1.5 -2.0
逆转
Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.
SATURN研究：比较瑞舒伐他汀与阿托伐他 汀对AS进展的影响
CAD 患者 (n=1385) • 18-75岁 • 具有冠脉造影的临床适应症 • 高胆固醇血症 • 血管造影证据确诊的CAD(至少1个受损 部位的管腔直径减小>20%) • 冠状动脉左总干：管腔直径缩小≤50% • 靶冠状动脉包括管腔直径缩小<50% ， 无持续心梗、未接受PCI或心脏搭桥 术，不考虑准备接受介入的患者
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
REVERSAL研究，他汀治疗后血脂水平的 变化
普伐他汀40mg组 LDL-C 水平
110mg/dl
Vs.
阿托伐他汀80mg组 LDL-C 水平
79mg/dl
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
A-Plus 安慰剂
-0.5
-1.0 -1.5 -2.0 40
逆转 SATURN 阿托伐他汀
SATURN 瑞舒伐他汀 50 60 70 80 90 平均LDL-C(mg/dL) 100 110 120
Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.
ASTEROID研究：IVUS评价瑞舒伐他汀 治疗对斑块的影响研究
患者 (≥18岁) CAD, 接受冠状动脉造影 (在任一冠状动脉上有 >20% 的 狭窄)冠状动脉靶血管行 IVUS: 在 ≥40 mm 节段的血管 上，管腔直径≤50% 的管腔直径减少，对胆固醇水平无 特殊要求 40mg 瑞舒伐他汀 (n=349 例进行 IVUS 分析; n=292 例进行 QCA 分析)
家兔模型饲喂高胆固醇饲料 出现大量粥样硬化斑块
血管内粥样斑块相对面积 70 57.5
对照组家兔模型血管解剖图
粥样斑块面积百分比
60 50 40
30
20 10 0 0 对照组 高胆固醇组
高胆固醇组家兔模型血管解剖图
Park D, et al. Lab Anim Res. 2012 Mar;28(1):39-46.
-1.5
-2
两组与基线相比：P<0.001
瑞舒伐他汀40mg (n=520) 阿托伐他汀80mg （n=519）
-10 (n=520)
P=0.01
瑞舒伐他汀40mg 阿托伐他汀80mg （n=519）
•
SATURN研究是一项双盲、平行阳性药物治疗对照、多中心、Ⅲb 期临床研究，在全球170个临床中心入组1385例有冠状动脉疾病的高胆固 醇血症患者，研究治疗期为104周，旨在通过IVUS检查，比较瑞舒伐他汀40 mg/d 和阿托伐他汀80 mg/d 对动脉粥样硬化负荷的影响。
•
次要终点： – – – – IVUS 评估的整段动脉 TAV 变化 QCA 评估的所有狭窄 >25% 的部位，管腔狭窄的百分比的变化(%DS) QCA 评估的所有检测冠脉的最小管腔直径的变化 (MLD) 血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化
CAD=冠状动脉疾病; PCI=经皮冠状动脉介入; IVUS=血管内超声; QCA=定量冠状动脉造影； PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积
P<0.001
1.6
阿托伐他汀 80mg/d n=253 普伐他汀 40mg/d n=249
与基线相比， P=0.18
与基线相比， P<0.001
研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑 块体积自基线的变化百分比
REVERSAL研究：比较强化降脂治疗与中 度降脂对AS负荷和进展的影响
双盲期
筛选
安慰剂 导入期
随机分组
症状性CAD患者 （ n=654例）
阿托伐他汀 80 mg/d 普伐他汀 40 mg/d
18个月随访IVUS
主要终点： •采用IVUS检测TAV自基线的变化百分比 次要终点： •斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化
随访: 周:
1 –6 IVUS QCA 脂质 合格评估
2 0 脂质
3 13 脂质耐受性
4 26 耐受性
5 39
6 52 脂质耐受性
7 65 耐受性
8 78
9 91 耐受性
10 104 IVUS QCA 耐受性
•
主要终点 （通过 IVUS 评估的两项终点）： – – 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化
IVUS 血脂 耐受 性
Nicholls SJ, et al. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1119-29
SATURN研究，瑞舒伐他汀降低LDL-C更 为显著
70mg/dl
阿托伐他汀组 LDL-C 水平
Vs.
63mg/dl
瑞舒伐他汀组 LDL-C 水平
Stephen J. Nicholls,et al. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2078-87.
SATURN研究，RSV组较ATV组显著减少 斑块TAV
PAV中位数的变化
瑞舒伐他汀40mg (n=520) 0 阿托伐他汀80mg （n=519）
0 -2
TAV中位数的变化
瑞舒伐他汀40mg (n=520) 阿托伐他汀80mg （n=519）
-0.5
-4
-1 -1.22
-0.99
-4.42 -6 -6.39 -8
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
LDL-C水平与粥样斑块体积百分比改 变的关系
2.0 动脉粥样病变体积百分比* 的变化（％） 1.5 1.0 0.5 0 STRADIVARIUS 安慰剂 REVERSAL 阿托伐他汀 ASTEROID 瑞舒伐他汀 CAMELOT 安慰剂 REVERSAL 普伐他汀 进展
Tabas I, et al. Circulation. 2007 Oct 16;116(16):1832-44.
斑块坏死伴 胆固醇结晶
内膜平滑 肌细胞
泡沫细胞
吞噬脂质后死 亡的泡沫细胞 吞噬脂质的泡沫细胞
降胆固醇治疗能显著逆转斑块
高胆固醇饮食诱导家兔模型发生动脉粥样硬化病变，经他汀干预可实现逆转
动脉粥样硬化的始动环节： 富含胆固醇的LDL进入血管壁内
血管腔 单核细胞
LDL
内皮 内膜
氧自由基 髓过氧化物酶 分泌型PLA2 鞘磷脂酶 脂质代谢 apoE 脂蛋白脂肪酶 炎症反应 血管紧张素II 细胞因子 蛋白水解 金属蛋白酶类 组织蛋白酶类
巨噬细胞 内吞 作用
胞外基质
内弹性层
经修饰的LDL
吞噬 作用 泡沫细胞
Stephen J. Nicholls,et al. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2078-87.
LDL-C水平与粥样斑块体积百分比改 变的关系
2.0 动脉粥样病变体积百分比* 的变化（％） 1.5 1.0 0.5 0 -0.5 -1.0 -1.5 SATURN 瑞舒伐他汀 40 50 60 70 80 90 平均LDL-C(mg/dL) 100 110 120 ASTEROID 瑞舒伐他汀 SATURN 阿托伐他汀 逆转
他汀稳定逆转斑块减少心血管 事件
目录
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
他汀对斑块的延缓逆转作用
他汀对斑块的稳定作用
目录
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
他汀对斑块的延缓逆转作用
他汀对斑块的稳定作用
没有胆固醇就没有动脉粥样硬化
1913年Anitschkow开创性实验
标志着现代动脉粥样硬化研究的开始 Military Medical Academy in St.Petersburg 应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬 化病变，无论大体及显微镜下均非常类似人类动粥 病变
1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.
Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
LDL-C水平与粥样斑块体积百分比改 变的关系
2.0 动脉粥样病变体积百分比* 的变化（％） 1.5 1.0 0.5 0 CAMELOT 安慰剂 STRADIVARIUS 安慰剂 REVERSAL 阿托伐他汀 ASTEROID 瑞舒伐他汀 SATURN 阿托伐他汀 SATURN 瑞舒伐他汀 40 50 60 70 80 90 平均LDL-C(mg/dL) 100 110 120 REVERSAL 普伐他汀 进展
ASTEROID研究，瑞舒伐他汀实现斑块 逆转
病变最严重的 10mm 节段中 TAV变化 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 -10 校正的动脉粥样硬化病变 TAV变化
自基线变化的百分比 (%)
- 6.8% * - 9.1% * *p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验
筛选期
随机
全剂量随机分组期
RSV 20 mg
瑞舒伐他汀 40 mg
ATV 40 mg
阿托伐他汀 80 mg
随访: 周:
1 –4
2 –2
3 0
4 13
5 26
6 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ9
7 52
8 65
9 78
10 91
11 104
IVUS 脂质
血脂 耐受性
耐受性
血脂
耐受性
血脂
耐受性
血脂
耐受性
CAD=冠状动脉疾病; IVUS=血管内超声
对照组
他汀治疗组
Park D, et al. Lab Anim Res. 2012 Mar;28(1):39-46.
大幅降低LDL-C可实现动脉粥样斑块 延缓甚至逆转
J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495-507. doi:10.1016/j.jacc.2015.05.065
目录
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
他汀对斑块的延缓逆转作用
他汀对斑块的稳定作用
斑块逆转与减少心梗和重复血管重建 密切相关
Y轴：临床事件（心肌梗死和重复血管重建） Beta=6.3；P=0.006 非ACS患者 线性（非ACS患者） ACS患者 线性（ACS患者）
X轴：斑块体积的平均逆转
• 荟萃分析了11项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验，共纳入7864例患者，对随访期间斑块的改变与临床事 件相关性进行荟萃分析。
D'Ascenzo F, et al. Atherosclerosis. 2013 Jan;226(1):178-85.
内皮下LDL滞留-反应过程 最终可导致ASCVD
弥漫性 内膜增厚
血浆LDL
血管内皮
LDL侵入内皮下 LDL滞留在内皮下
血管平滑肌细胞
动脉粥样硬化性 血管疾病
内膜扩张
单核细胞
纤维帽 肥大细胞 T细胞
中层
Rader DJ, Daugherty A. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.
LDL在ASCVD发展过程中起核心作用
LDL
粘附因子 巨噬细胞 氧化的LDL
斑块破裂 血栓形成
泡沫细胞
平滑肌细胞
*LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇
1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
–
耐受性
Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
ASTEROID研究，瑞舒伐他汀大幅降低 LDL-C
基线LDL-C 水平
130mg/dl
60.8mg/dl
瑞舒伐他汀组 LDL-C 水平
Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.