深部真菌

• ABLC（二性霉素B脂质体复合物）的疗效与二
性霉素Ｂ相当，但肾毒性较低，肌酐升高一倍 的发生率为２８％，而二性霉素Ｂ为４７％， 肾毒性出现时间较二性霉素Ｂ晚８２天。近期 FDA已同意ABLC用于二性霉素Ｂ治疗后复发 和不能耐受二性霉素Ｂ侵袭性真菌感染的替代 治疗。 • 脂质体二性霉素B(AmBisome)和二性霉素B胶
• 念珠菌菌血症：长时间静脉高营养者， 血培养阳性，需拔管。
隐球菌病
• 为亚急性或慢性深部真菌病。 • 主要侵犯中枢神经系统，以隐球菌脑膜炎 最为常见，但也可侵犯肺、骨、淋巴结和 皮肤。脑脊液墨汁涂片及真菌培养极为重 要。
曲霉菌病
• 曲霉引起的慢性霉菌病。 • 肺曲霉菌病：多见于广谱抗生素应用、糖类皮 质激素应用、糖尿病者等，临床分为曲菌球、 变态反应性支气管肺曲菌病（反复喘息、发热、 咳嗽、咯血、肺部游走性浸润病灶）和侵袭性 肺曲菌病（发热、咳嗽、呼吸困难和咯血，肺X 线检查见肺部片状浸润影扩大融合或形成空洞） 三种类型。 • 鼻旁窦、眼曲菌病和中枢神经系统曲菌病（颅 内占位病变）。
2.机体方面：中性粒细胞的功能和细胞免 疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、 糖尿病和AIDS病等。或为病菌入侵创造 条件增加感染机会。
3.过敏反应也为另一发病因素，多数真菌 的病原的抗原经皮内注射后可有明显的 局部反应或全身反应，如球孢子菌病的 结节红斑和胸腔积液可能为过敏反应的 一种表现。
念珠菌病的临床表现
• 从致病性来看，深部真菌又分为 ： 真性致病菌：如球孢子菌、副球孢子菌、 组织胞浆菌、和芽生菌等；真性致病菌 主要引起外源性感染，多侵犯免疫功能 正常者，原发性真性致病菌感染往往有 典型地理分布。 条件性致病菌：如念珠菌、曲霉菌、毛霉 菌、隐球菌。条件致病菌多为内源性感 染，常发生于长期应用广谱抗生素、糖 皮质激素、免疫抑制剂、化疗或放疗后 以及AIDS患者。
• 咪唑类（克霉唑、酮康唑、咪康唑）和 三唑类（氟康唑、伊曲康唑）。 • 抗真菌机制：特异性地与真菌细胞色素 P450结合，抑制羊毛甾醇142-去甲基酶， 使细胞膜脂类合成障碍，膜通透性增加， 胞浆外渗，抑制真菌生长。三唑类还加 速真菌脂质过氧化，破坏细胞壁。
• 酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole) 在体外具广谱抗真菌活性，但临床应用并未 取得预期疗效，对哺乳动物P450系统有较强 抑制作用。 • 酮康唑吸收差，生物利用度低，仅有口服制 剂，CSF渗透性差，有中毒性肝炎的报道。 用于慢性皮肤粘膜念珠菌病治疗。
氟康唑(Fluconazole) ：为三唑类抗真菌药
• 有口服、静脉两种剂型，口服生物利用度高 （>90%）。 • 对酵母菌疗效好，体内广泛分布，易透过血脑 屏障，脑脊液药物浓度为血药浓度的50-60%， 组织渗透性好，14天达稳态浓度。 • 半衰期长达30小时，每日只需用药一次 （200∼400mg/d）， 病情稳定后改口服，使用 方便。 • 与酮康唑相比，药物相互作用小，但同时服利 福平可降低本品血药水平。
• 二性霉素B 与5-氟胞嘧啶合用具有协同作 用，治疗隐球菌脑膜炎时前者破坏隐球 菌的细胞膜，有利于后者渗入菌体，二 者联用时既可减少二性霉素B的剂量并防 止耐药性的产生。剂量为100mg/kg/d。 • 主要副作用为消化道症状和骨髓抑制， ALT增高，皮疹。动物实验中有致畸胎 作用，孕妇慎用。
•3.唑类抗真菌药(azoles）
质分散体（ABCD)。
• 2.
5-氟胞嘧啶(5-Flucytosine）
• 作用机制：药物进入菌体后被酶脱氨形成5-氟 尿嘧啶，后者为代谢拮抗剂，抑制真菌核酸合 成。 • 本品体外对隐球菌、白念珠菌、曲霉菌等具抑 菌作用，对组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子 菌无作用。 • 抗真菌谱较窄且易产生耐药性，故不主张单独 应用。 • 口服吸收良好，CSF中药物浓度为血浓度的 64∼68%。
发生念珠菌感染的有关因素：
应用广谱抗生素、留置导管、静脉 高营养、肿瘤化疗以及移植后的免 疫抑制治疗，ICU住院治疗、念珠 菌尿及念珠菌口腔定植。
Wingard 白色念珠菌 54 热带念珠菌 25 近光滑念珠菌 8 近平滑念珠菌 7 克柔氏念珠菌 4 其他种属 2
Rex Pfaller MIC50(ug/ml) 56 59 0.25 17 12 1.0 13 11 1.6 10 10 1.0 2 3 32 2 3
• 念珠菌占78.3%, 非念珠菌 7.3%, 曲霉菌1.3%, 其他 13.1%。
• 获得性院内败血症的病原体变迁：80年代院 内败血症的主要致病菌为革兰阴性菌如绿脓 杆菌和大肠杆菌；9wenku.baidu.com年代真菌性败血症特别 是白色念珠菌的比重在上升，超过大肠杆菌 而占第4位（白念珠菌占7.7%,大肠杆菌为 6.8%）。92~97年真菌占血液分离菌株的 12%。 • 真菌感染病死率29%，念珠菌血症总死亡率 60-80%。
• 二性霉素B的肾毒性较大，从而限制了其 临床应用。目前新剂型二性霉素脂质体 增加了药物对真菌细胞膜麦角甾醇的亲 和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇 的亲和力，提高了抗真菌活力，且对宿 主器官的损伤大大降低即毒性降低。 • 为降低二性霉素B的毒性，提高其治疗指 数，目前有三种二性霉素B的脂质体。这 种新的脂质配方是将二性霉素Ｂ包入脂 质体现已商品化。
• 真菌感染发病率增加
1、肿瘤化疗及器官移植术后大剂量免疫抑制剂 的应用，滥用或长期使用广谱抗生素以及 AIDS 流行，免疫受损患者数目急剧上升。 2、根据美国国家院内感染检测中心（NNIS） 资料，1993年对美国115家医院的调查发现 真菌感染在过去10年中翻了一番（90年住 院病人深部真菌感染率为80年的1.9倍）。
深部真菌病
• 真菌（Fungi）是微生物中一个大类，为不含叶绿素 的真核细胞，具细胞壁和真正的细胞核，以寄生或腐 生方式生存。真菌菌落形态有酵母型（yeast）, 霉菌 样型(Mold)。
• 根据真菌侵犯人体部位的深浅，可将真菌分为浅部和 深部真菌两大类。 浅部真菌----主要侵犯皮肤表层角质层、毛发、和指 甲。 深部真菌----侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织 和内脏器官， 在一定条件下可播散引起全身感染。
治疗
目前临床上常用的抗深部真菌药有多烯类、
三唑类等。
• 1.多烯类： 抗真菌作用机制：药物与
真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，致真菌 细胞膜通透性增加，导致真菌细胞内重 要成分外漏，破坏细胞膜内质子梯度而 致细胞死亡。
• 二性霉素B 为50年代研制出来的广谱抗真菌药，抗菌谱 广，对念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、 组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等有强 大抗菌作用，对部分曲霉菌有效。 目前临床仍为全身性真菌感染如念珠菌性败 血症、隐球菌脑膜炎和播散性组织胞浆菌病 的首选药。 临床耐药菌株少（很少发生继发耐药）—— 细胞膜麦角甾醇改变可降低真菌毒性，减缓 真菌生长率。
• 临床实践中应重视真菌感染的高危诱发因素： 长期中性粒细胞低下、广谱抗生素的应用、器 官移植、中心静脉插管、接受免疫抑制剂或大 剂量激素治疗者若出现不明原因长期发热，应 警惕深部真菌感染。 • 重视深部真菌病的可疑临床表现：念珠菌感染 早期侵犯粘膜，口咽及食道念珠菌病；隐球菌 病常表现为脑膜炎。 • 应多取痰、尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂 片直接镜检并做真菌培养以早期发现真菌感染、 早期进行抗真菌治疗。真菌感染的诊断和病原 体的检测技术十分复杂且耗时，因此，一旦怀 疑就需行经验治疗。
真菌感染的发病机理
• 目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不 致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致 病。发病因素有三个方面
1.菌体方面：如白色念珠菌细胞壁含甘露糖， 能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次 它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增 强了致病力。新型隐球菌在体外无荚膜，但在 人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受 吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械 性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对 抗白细胞吞噬作用等。有如组织胞浆菌被巨噬 细胞摄入后不被杀死，可在巨噬细胞内繁殖， 并引起播散或刺激细胞浸润形成肉芽肿。
• 药理 本品口服不吸收，肌注局部刺激性大， 必须静脉滴注。血浆半衰期为24小时， 每天有给药量2-5%以药物原形尿中排出， 停药后药物自尿中排泄至少持续7周；血 浆蛋白结合率95%，渗透性差，不易透 过血脑屏障。
• 不良反应： 该药即刻反应有寒战、发热、恶心、呕 吐等。肾功能损害占1/3，定期检测肾功 能，根据血肌酐水平调整药物剂量。肝 功能损害1/4，低钾40%。此外尚有血栓 性静脉炎、心肌损害和贫血等，尽量选 远端静脉给药，小剂量开始，同时用退 热药，抗组织胺药，并于输液中加小剂 量地塞米松可减轻不良反应，注意补钾、 输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发 生。定期查血尿常规和电解质。
• 给药方法：
成人二性霉素首次剂量为1mg, 加入5%或10% 葡萄糖液250ml缓慢静脉滴注，时间不少于6-8 小时。第2天和第3天剂量分别为3mg/d和 5mg/d，加10%葡萄糖液500ml静滴，然后根据 临床反应、病人对药物的耐受程度可逐渐加量 至25-35mg, 每次最大剂量不超过1mg/kg; 疗程 在3个月以上，该药易氧化，应新鲜配置和避 光。隐球菌脑膜炎的治疗总量多为2-4g， 肺部 感染为1-2g。
• 口腔念珠菌病：乳白色白膜覆盖口腔粘 膜。一般说，健康成人多为继发性口咽 念珠菌病，一旦出现要寻找常见的诱因， 甚至应作HIV抗体的检出。 • 食道念珠菌病：吞咽困难、胸骨后疼痛、 烧灼感、恶心、呕吐，临床诊断有赖于 放射线和内镜检查。
念珠菌病
• 念珠菌心内膜炎：常见于心脏瓣膜病、 静脉药瘾、接受心脏手术或心导管检查 者，临床表现与细菌性相似，但赘生物 大易脱落产生动脉栓塞。
• 安全性好，耐受性好，对真菌细胞色素 P450选择性比酮康唑强20-25倍，对人和 动物细胞色素P450作用甚微。副反应2% （2/102） 二性霉素B 37%(30/103)。口 干、恶心、一过性肝酶增高，停药后下 降。289例阴道念珠菌病患者，孕前及孕 期服Flu，未发现有害影响。 • 目前应用较广，疗效较好的抗真菌药， 对曲菌疗效较差。对隐球菌脑膜炎仍首 选二性霉素B, 本品可作为维持治疗用药。
伊曲康唑(itraconazole)
• • • • 孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌病首选药 曲霉菌病有效 对浅部真菌病有效 口服吸收快，与食物同服增加其吸收，半 衰期为17-24小时。常规剂量为200400mg/d。本品可在脑膜聚集，但不易透 过血脑屏障，可用于治疗隐球菌脑膜炎但 不作为首选药。
• 系统性真菌病的治疗除抗真菌药 的应用外，去除病灶不可忽视， 应拔除或更换留置导管，尚应注 意脓肿引流或外科手术清除坏死 感染灶、原发病治疗和一般支持 治疗。
真菌感染的诊断
特异性
• • • • • • • 血培养 抗体检测 抗原检测 DNA检测 组织活检 BAL 高分辨CT
非特异性
胸部X线检查 检测1-3-Beta-D-glucan 检测共同的DNA
• 深部真菌感染缺乏特异性临床表现，起病隐匿， 培养阳性率低。深部真菌侵犯内脏，确诊需活检， 发现肉芽肿组织病理和病变中发现真菌。故深部 真菌病的诊断困难，极易误诊。早期治疗则预后 改善（尸检发现50%播散性念珠菌病生前血培养 阴性，30%生前未接受抗真菌治疗）。