胰岛素非注射给药途径研究的近展

胰岛素非注射给药途径研究的近展

发表时间：2016-06-23T14:08:06.713Z 来源：《航空军医》2016年第9期作者：章健

[导读] 本文重点综述了胰岛素非注射途径给药系统的研究近展。

北京市第六医院药剂科北京 100007

【摘要】胰岛素皮下注射是多年来一直延用的给药方法.由于胰岛素是一种典型的蛋白质激素，口服给药将受到消化道内各种蛋白酶的作用而使之分解失活，并且还有首过效应，所以口服给药一直是未攻克的难题之一，故而多年来一直采用注射给药，对于1型糖尿病人来讲，需要每天几次的皮下注射，造成不便，不良反应也多本文重点综述了胰岛素非注射途径给药系统的研究近展。

【关键词】胰岛素；非注射给药途径；口服；吸入：皮肤和粘膜给药

1 口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，病人依从性最好。

1.1胰岛素在消化道中的吸收部位有报道在小肠和回肠中效果较好

1.2口服胰岛素的药剂学问题

1.2.1 微球及毫微球制剂

Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯（AS-HG）微球，含4%月桂酸和9%胰岛素（包封率达90%），胰岛素在pH 1.2溶液中不释放，而在pH 6.8溶液中快速释放。Mathlowitz等制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7 nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。法国学者Damge和Couvreur等人首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。清华大学的郑昌学等通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。

1.2.2 胰岛素脂质体

通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等将二棕榈酰磷酯酰胆碱（DPPC）和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。

1.2.3 胰岛素微乳及油制剂

微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1 u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。

2.吸入给药

将药物雾化后经口腔或鼻腔吸入，通过气管进入肺部的给药方式。

2.1吸入给药的给药方式基本相同，但在制剂成分上有所区别

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，肺部具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积；极薄的肺泡细胞膜；丰富的毛细血管网；狭小的气血通路；低酶活性；肺深处较慢的清除速率等。这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。

2.1.1吸入粉雾剂，是将药物制成微粉（固体）喷雾吸入。

2.1.2吸入气雾剂，是将液体药物喷射成微小雾滴吸入肺部。陈春霞等以1%甘珀酸钠为吸收促进剂，制成INS气雾剂给糖尿病大鼠鼻腔给药，60min血糖下降约50%，并维持疗效达3h。刘素筠等以氮酮为透皮促进剂，大鼠鼻黏膜给予含1%氮酮的INS溶液均有显著降糖作用，说明氮酮可促进INS透过鼻黏膜屏障，且降糖作用持续时间长。

2.2吸入给药的潜在问题

肺部在生理顺应性上可能存在一些潜在问题，长期高频次用药，会不会引起肺栓塞，肺纤维化，局部肺不张等症状还有待长期观察。

3.粘膜给药

人体有粘膜的部位：眼结膜，鼻腔粘膜，口腔粘膜，阴道粘膜，直肠粘膜。

加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10 min内胰岛素开始起效。李素霞等通过对缓冲液，增粘剂和吸促进剂的筛选，确定了最佳处方组成：2%INS，1%Brij-78，0.5%EDTA，1%玻璃酸钠的含0.03%对羟基苯甲酸乙酯的硼酸缓冲液，滴眼后吸收迅速，可显著降低糖尿病兔的血糖，EDTA和Brij-78合用，促吸收效果最佳。

4．皮肤给药

角质层对大分子肽类药物的透皮吸收能力差，但只要措施得当，仍可透过皮肤发挥全身治疗作用。Ryszka等将INS制成软膏，通过124I标记证实了INS可从软膏基质中释放出来，透过皮肤进入大循环，且体内外释药量有一定相关性。毛晓明用脉冲电流增加皮肤两侧的电流强度（不超过0.6mA/cm2），给糖尿病大鼠用INS治疗，结果显示血糖下降，且在一定范围内下降幅度与脉冲电流强度和释放INS浓度成正比。

5．其它给药途径

Rivera等[20]报道了一种新型基因技术，该技术先将病人免疫上一种无害病毒，该病毒可将胰岛素通过基因转染到细胞内，并在内质网中形成聚集体。另外再合成一种小分子药物，口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚，从而出现胰岛素的快速脉冲释放。治疗时病人在餐前仅需口服一粒含有该小分子药物的药片，就可以引起体内胰岛素的脉冲释放，引起血糖下降。

6.结语

近年来，对INS的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍然很多，黏膜吸收促进剂的选择及如何降低刺激性仍是个问

题。而且目前为止，报道的生物利用度最高为59.2%，相对来说较低，因此在这方面尚无突破性的进展，还需进一步深入研究开发，寻找合适的给药途径及剂型。

参考文献：

[1]Ramdas M，Dileep KJ，Anitha Y，et al.Alginate encapsulated bioadhesive chitosan microspheres for intestinal drug delivery.J Biomater Appl，1999，13（4）：290~296

[2]张强，丁继军，叶国庆等，口服胰岛素毫微球的体外释药及对糖尿病大鼠的降血糖作用。药学学报，1998，33（2）：152~156

[3]沈赞聪，张强，魏树礼.胰岛素毫微球肺部给药对正常大鼠的降血糖作用.北京医科大学学报1999，31（5）：436~438