普卢利沙星中间体的合成

普卢利沙星中间体的合成

王鹤东林妮

（辽宁省医药工业研究院，沈阳110015）

摘要3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下与二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后与氯甲酸乙酯反应得到3,4-二氟苯基异硫氰酸酯，先后与丙二酸二乙酯在无机碱中成盐和硫酸二乙酯反应后加热环合，再经羟基保护、氯代，最后脱保护、闭环得到普卢利沙星中间体6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，总收率20.2%。

关键词 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯；普卢利沙星；中间体；合成

Synthesis of Intermediate of Prulifloxacin

Wanghedong Linni

(Liaoning Institute of Pharmaceutic Industry, Shenyang110015)

Abstract Ethyl 6,7-difuoro-1-methyl-4-oxo-1H,4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-Carb- oxylate,a intermediate of prulifloxacin, was synthesized by treatment of 3,4-difluoroaniline with carbon disulfide in the presence of triethylamine and the reacted with ethyl chloroformate to give 3,4-difluorophenylisothiocyanate,which reacted successively with diethyl malonate in the presence of KOH and diethyl sulfate and then cyclization ,protection of hydroxyl group, chlorination follwed by deprotection and cyclization with an overall yield of 20.2%.

Key words Ethyl 6,7-difuoro-1-methyl-4-oxo-1H,4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-Carb- Oxylate, prulifloxacin, intermediate,synthesis

6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯（1）是合成氟喹诺酮类广谱抗菌剂普卢利沙星（prulifloxcin）的重要中间体。文献[1]以3,4-二氟苯胺（2）为原料，在三乙胺存在下与二硫化碳成盐后与氯甲酸乙酯反应，产物经分解、重排生成3,4-二氟苯基异硫氰酸酯（3），丙二酸二乙酯在无机碱存在下先与3反应，再与氯甲基甲醚作用，得到[（3,4-二氟苯胺基）（甲氧甲硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯，在二苯醚中加热环合，经35%盐酸水解脱保护、在碱性条件下与1,1-二溴乙烷加

热环合反应得（1），文献报道[1]总收率为18.8%。本文对此法进行了改进，反应路线见图1。反应温度对制备3的收率影响很大，即(2)与二硫化碳作用后冰浴反应10小时后即可撤去冰浴，常温（20℃）搅拌反应4小时，与氯甲酸乙酯反应温度确定在-5℃为最佳条件，可避免副产物生成，收率82.8%（文献[1]：74%）。用硫酸二乙酯取代氯甲基甲醚为了降低成本，得到[（3,4-二氟苯胺基）（乙硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯(4) [2]，收率80.4%（文献[2]：92%）。在二苯醚中加热环合时的温度控制和时间非常重要，在238℃、5分钟滴加完毕，立即撤去加热，得到白色固体6,7-二氟-4-羟基-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯（5），收率75.6%（文献[1]：58%），m.p126-128℃（文献[2]：m.p127-128℃）。

（5）经羟基保护[2

]、氯代和碱作用下脱保护基及闭环得1。总收率为20.2%。 F F

NH 2Et 3N,CS 2F F NCS 1,CH 2(COOC 2H 5)2,KOH

2,(C 2H 5)2SO 2F F N H SCH 2CH 3COOC 2H 5(C 6H 5)2O

N F F

OH COOC 2H 5SCH 2CH 3AcCl 3N

F F OAc COOC 2H 5SCH 2CH 3

SO Cl F F OAc

COOC 2H 5SCHCH 3Cl NaOAc

THF N F

O COOC 2H 5S

CH 3

2

5671C 2H 5OOC 43

F 2380 实验部分

化合物1经1HNMR 确证结构。

3,4-二氟苯基硫代异氰酸酯(3) 2(200g,1.55mol)和三乙胺（470g ，4.64mol ）置2000ml 的三口瓶中，机械搅拌，冰浴冷却到5℃以下，滴加二硫化碳（130g ，1.7mol ），控制温度在5℃以下滴毕，冰浴下保温搅拌10h ，升至室温搅拌4h ，抽滤， 滤饼转入氯仿（800ml ）中，搅拌溶解后冷至-5℃，滴加三乙胺（163g,1.61mol ）和氯甲酸乙酯（175g,1.61mol ），约1hr 滴毕，室温下搅拌3.5hr ，倒入到2000ml 冰水中，用盐酸调节pH3，分液，有机相用水

洗涤（300ml×3），溶剂回收后减压收集68～70℃/4mmHg的馏分，得无色透明3（219.7g,82.8%,文献[1]：74%）。

[（3，4-二氟苯胺基]（乙硫代）亚甲基）]丙二酸二乙酯（4）

将研细的氢氧化钾（66g，1.18mol）和1,4-环氧二环（2000ml）加入到3000ml 的三口瓶中，室温搅拌下滴加丙二酸二乙酯（189g，1.18mol），滴毕室温继续搅拌30min，反应物冰浴冷却到5℃以下，滴加3(176g，1.18mol)，于4℃下放置过夜，抽滤，滤饼溶解于1820ml乙醇中，搅拌，冰浴冷却下，滴加硫酸二乙酯（182g，1.18mol)在100ml 无水乙醇中的溶液，控制温度在5℃以下，滴毕升至室温反应4hr，升温至50℃反应1小时，减压浓缩，加水处理，用正己烷提取，水洗有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物4（341g,80.4%文献[3]：74.6%）。

6,7-二氟-4-羟基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)

将500ml二苯醚加热到238℃，搅拌下5min内滴加4（192g，0.53mol），滴毕立刻撤去加热，待其冷却到80℃时，导入4000ml正己烷中，室温搅拌1h，在5℃下放置过夜，抽滤，收集固体，用正己烷洗涤，干燥，得白色固体（125.5g，75.6%，mp126-128℃；文献[1]：收率58%，mp126-129℃）。

4-乙酰氧基-6,7-二氟-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯（6）

5（31.3g，0.1mol)加入反应瓶中,加入150ml氯仿，搅拌均匀，滴加15.2g(0.15mol)三乙胺，冰浴冷却至5℃以下，滴加乙酰氯(8.19g，0.104mol)，保温搅拌反应3小时。加入1mol/L盐酸100ml，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩. 得油状物。放冷，凝成固体，用正己烷重结晶得黄色固体6（30.4g,85.6%文献[2]：93%）。4-乙酰氧基-2-（1-氯乙基）硫基-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯（7）

6(30g，0.084mol)加入反应瓶中,加入150ml正己烷，加热回流，滴加磺酰氯(24.3g，0.18mol，溶在23.3ml正己烷中），约2h滴毕。继续回流反应3小时，减压浓缩，放冷，得黄褐色固体物，用正己烷重结晶得淡黄色固体7（26.2g,80%文献[2]：79%）。6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯（1）7(20g,0.051mol)加入256ml无水四氢呋喃中，加入无水乙酸钠(25.1g,0.306mol)，加热回流反应4小时，蒸除一半溶剂，冷至室温，冲入冰水(约400ml)，析出的沉淀过滤，水洗至中性，干燥得浅褐色固体。用氯仿：甲醇（10：1）重结晶得类白色固体1（9.3g,58.6%，mp200-202℃文献[2]：69%,mp200-202℃）。

1HNMR(DMSO)δ:1.258(t,3H,CH

CH3)，2.062(d,3H,CH3)，4.184(q,2H,CH2CH3)，6.131

2