几种包衣材料在红霉素肠溶片包衣中的应用

$,!,$2;’ 水溶液制备’采用!(- 氨 水 作 为 中 和 剂%在 搅 拌
下加入含有$(-"5-[#2;’ 和$(!)/-"5-[#增塑剂"甘 油 三 醋 酸 酯#的 水 分 散 溶 液 中 %直 至 完 全 溶 解 & 0$(1
$,!,)2;’ 水溶液稳定 性’因 为 氨 具 有 挥 发 性 %与 钠 和 钾 相
OJP QHG+E!2ANPDE13NP?@DN4O(RN4N]?RI@?4?NO?SANPDE1(?@]P>@A3]SDE
!!片剂包衣即在片芯的外周均匀地裹上一定厚度的衣膜% 使之与外界隔离%从 而 达 到 掩 盖 不 良 气 味%防 潮%避 光%隔 离 空气以及增加药物稳定性%控制药物在胃肠道的释放 部 位 和 释 放 速 度%改 善 片 剂 的 外 观 等 目 的0$1&
0$1韩广甸, 有机制备化学手册, 石油化学工业出版社%$#**%上册’ $(.%中 册 ’$$),
0)1许关煜, 医药中间体手册"上册#, 化学工业出版社%)(((’!*, 0!1Z&.$"/($", 0.1:,<,GRXN@RO%L,G,6N3YK@]%8,5, LDPP?@,!I&KYOPDPKP?R )I
剂可以是邻苯二甲酸二乙酯"_G’#)$%)0 丙 二 醇)甘 油 酸 三
醋酸酯)柠檬酸三乙酯"=G2#等%其 中 水 不 溶 性 增 塑 剂 _G’
对降低 2;’ 的玻璃化温度"=1#比 较 有 效%而 且 比 之 水 溶 性 增 塑 剂 %其 所 成 膜 的 渗 透 性 较 低 & 0$$1
!! 丙 烯 酸 树 脂
关键词 (肠溶包衣材料!肠溶包衣!红霉素 中 图 分 类 号 (45-&,.&! 文 献 标 识 码 (/! 文 章 编 号 (%&’()’’*+#(,,’$,+),-",),*
C??70V2-03134@,Z,.27/2-,.027@01-=,V32-01634J.B-=.3/BV01+272B,8"G,7,2@,F2A7,-@
修订为释放万度方检查数%据限度为"/-%只允许有$ 片 低 于 "/- 但
不低于*/-(!中国药 典$)((/ 年 版 又 将 释 放 度 检 查 限 度 改 为 "(- %并 且 允 许 有 $!) 片 低 于 "(- 但 不 低 于 *(- & 伴 随 着质量标准的变化%红霉素肠溶片的包衣辅料及包衣 工 艺 也 在不断改变%本文对几种常用辅料在红霉素肠溶片包 衣 中 的 应用进行综述& #! 邻 苯 二 甲 酸 醋 酸 纤 维 素 #6/7$ $,$2;’ 性质!2;’ 为最早和最 广 泛 使 用 的 合 成 肠 溶 聚 合 物%GNOP3NE hARNT 在 $#.( 年 作 为 肠 溶 剂 取 得 专 利&2;’ 是部分乙酰化的纤维素酞酸酯 %乙酰基含量)酞酰基 含 量)游 离酸最大 值 和 干 燥 失 重 等 参 数 在 G’)g’)Hi 作 了 详 细 规 定0*1&2;’ 常态下为白色)自由 流 动 的 粉 末%有 轻 微 的 醋 酸 臭 %不溶于水)乙醇)烃 类 及 氯 化 烃 类%可 溶 于 丙 酮 与 甲 基 乙 基酮及醚醇混合液%不溶于酸性水溶液%故不被胃液 破 坏%但 在 78+,( 以 上 缓 冲 液 中 可 溶 解 %$/- 浓 度 的 丙 酮 溶 液 %粘 度 约为 /,(B$(0)!#,(B$(0)’N*O& 在 混 合 溶 媒 丙 酮-乙 醇 "$C$#)丙 酮-甲 醇 "$C$#)丙 酮-二 氯 甲 烷 "$C!#)乙 酸 乙 酯-异丙醇 "$C$#等 中 的 溶 解 度 可 达 $(- "X-X#以 上& 2;’ 吸湿性不大%在 )/‘)相 对 湿 度 +(- 时 的 平 衡 吸 湿 量 在+!*-%但在保存时应避免 过 多 吸 收 水 分%长 期 处 于 高 温
;H <DNE1#8Z;H% %KDI>KN
!&S>AA4AQ’>N@3NS?KPDSN4&SD?ES?#&>NERAE1ZED\?@ODP]#gDfENE#)/(($)"
CDEFGC*F!!=>DO7N7?@@?\D?XOP>?N774DSNPDAEAQO?\?@N43NP?@DN4ODEP>?SANPDE1AQ?@]P>@A3]SDE_N4N]?RIL?4?NO?=NYI 4?PO%OKS>NOS?44K4AO?NS?PNP?7>P>N4NP? "2;’#%NS@]4DS@?ODEONER>]R@AU]7@A7]43?P>]4S?44K4AO?7>P>N4NP? "8’:2’#%?PS,JP XD44Y?KO?RXDR?4]P>NPPNY4?POSANP?RXDP>NWK?AKO8’:2’ENEA7N@PDS4?O,
排片现象(三是使用 有 机 溶 剂 丙 酮%为 解 决 有 机 溶 剂 的 挥 发
性 )易燃性)毒性等问题%在设备上必须安装高效率的 回 收 系
统 )防爆系统和空气 污 染 监 测 系 统%要 求 随 时 对 薄 膜 衣 制 剂
中残留溶剂进行控制(四是工艺复杂 %耗时耗能&
$,!2;’ 水溶液包衣!为解决 2;’ 有机溶媒包衣所带来 的 环境)经济以及安全性等方面的问题 %可用碱溶 解 2;’ 制 成 水 溶 液 进 行 包 衣0#1&
斤压力%$!$,/>喷+(((!+/((3<2;’ 溶液() 糖衣层& $,),!2;’ 有机溶媒包衣特点’2;’ 包 衣 有 四 个 明 显 缺 点’
一是肠溶衣层在储存过程中易受片心药物酸碱性的 影 响%使
溶解速度降低(二是 2;’ 网 状 结 构 的 薄 膜 层 孔 隙 可 缓 慢 地
渗透少量水分 %使片 芯 中 崩 解 剂 吸 水 后 失 去 崩 解 作 用%造 成
* "!# *
齐鲁药事 !"#$%&’()’*+$,"*’#-..’"(/011234#506%7458
由于邻苯二酚原料 难 于 得 到%且 邻 苯 二 酮 二 肟 合 成 困 难%此 方法已不再使 用%本 文 所 述 的 以 )0 硝 基 苯 胺 为 主 要 原 料% 经次氯酸钠氧化关环反应的方法较为实用 %但反应中 要 增 加 相转移催化剂& ),! 苯唑呋喃0$0氧化物"!#与 .0 羟 基 丁 酮 ".#缩 合 的 收 率 较 低 %应 严 格 控 制 反 应 条 件 & 参考文献
红霉素属大环内酯 类 抗 生 素%对 葡 萄 球 菌 属 "包 括 产 酶 菌株#)各组链球菌和革兰阳性杆菌均具强大抗菌活 性%对 军 团菌属)胎儿弯曲菌)某 些 螺 旋 体)肺 炎 支 原 体 )立 克 次 体 属 和衣原体属也有抑制作用0)1%临床应用广泛&但红霉 素 遇 酸 不稳定%最终水解成 红 霉 胺 和 红 霉 糖 而 失 效0!1%而 且 对 胃 黏 膜刺激性较大%所以口服多 采 用 肠 溶 制 剂%!中 国 药 典$)((/ 年版二部收 载 的 红 霉 素 口 服 制 剂 即 为 肠 溶 片0.1%Z&’)" 收 载的除红霉素肠溶 片 外 %还 有 红 霉 素 肠 溶 胶 囊0/1%国 内 早 有 文献报道0+1%并且自)(()年起 %已先后有多个生产 厂 家 获 得 了红霉素肠溶胶囊的批准文号&
比 %在水性介质中用 氨 来 溶 解 2;’ 比 较 合 适& 制 备 包 衣 液
时通常使氨稍过量以加快溶解%过量的氨会在包衣液 搅 拌 或
包衣过程中挥发&包衣液 78 值通常控制在*!"之间&
加入金属盐如碳酸镁能提高 2;’ 水溶液的热力 学 稳 定
性 %但由于碳酸镁可使膜的亲水性增大%增加了膜的 渗 透 性&
),$丙烯酸树脂性质!丙烯酸 树 脂 为 甲 基 丙 烯 酸 酯)丙 烯 酸
酯)甲基丙烯 酸 等 单 体 按 不 同 比 例 共 聚 而 成 的 一 大 类 聚 合
物&甲基丙烯酸与甲基 丙 烯 酸 甲 酯 以 $C$ 及 $C) 比 例 共
聚%产物分别为聚丙烯酸树脂0及聚丙烯酸树脂1两 种 肠 溶
薄 膜 包 衣 材 料 %!中 国 药 典 $)((( 年 版 "二 部 #均 有 收 载 &
Leabharlann Baidu
过$"3&2;’ 假 胶 乳 加 入 乙 酰 单 甘 油 酯 ";:%#之 后 喷 雾
干燥成粉末万产方品 数;WK据NP?@DS"@#&
使用前将吐温"(与等量水 混 合 约 /3DE%然 后 加 入 增 塑
剂 %接着缓 慢 加 入 ;WKNP?@DS"@#粉 末%机 械 搅 拌 +(!#(3DE 即可得分 散 系 统& 用 于 ;WKNP?@DS"@#水 性 肠 溶 包 衣 的 增 塑
iA@3]4WKDEAUN4DE?$%.I_DAUDR?O,gAK@EN4AQ:?RDSDN42>?3DOP@]% $#*/%$""+#’+!*!+!#,
几种包衣材料在红霉素肠溶片包衣中的应用
安 良 #黄 桂 华
!山东大学药学院#山东 济南 )/(($)"
摘要(本文对邻苯二甲酸醋酸纤维素!2;’"(丙烯酸树脂(羟丙基甲基纤维 素 酞 酸 酯!8’:2’"等 几 种 常 见 肠 溶 包 衣 材 料 在红霉素肠溶片包衣中的应用进行了综述#提出采用水性 8’:2’ 纳米微粒进行片剂肠溶包衣#具有广阔的应用前景$
体用量较少&又因为其成膜机制与有机溶媒包衣系统相似%
所以不会碰到薄膜粘连问题%而且比水性分散系统包 衣 产 品
的表面光滑&
$,.2;’ 水分散体"假胶乳#包衣!2;’ 假胶乳由+!!*(-
2;’)’4K@AEDSi0+"):]\NS?P#0./ 及 吐 温 +( 组 成%其 游
离酸含量不超过.-%含水量不超过/- %胶粒平均 粒 径 不 超
齐 鲁 药 事 *!"#$%&’()’*+$,"*’#-..’"(/0112 34#506%7458
* "!% *
高湿条件下 %将发生 缓 慢 水 解 %增 加 游 离 酸%并 改 变 粘 度%经
.(‘)相对 湿 度 */- 放 置 !(R%游 离 酞 酸 可 达 $(,!)-%+(R
可达$*,!)-%经+(‘)相对湿度$((- 放置)(R后%2;’ 在 肠 液 中 已 不 溶 解0"1&
而加入/!)/- "2;’ 重#的 滑 石 粉 "#/"3#或 硬 酯 醇 等 则 可以降低膜的渗透性&
$,!,!2;’ 水溶液包衣 的 特 点’氨 中 和 的 2;’ 水 溶 液 包 衣
系统的独特性在于它与水性分散系统相比是+真实,的 溶 液%
包衣液的粘度与固体量成正比%所以与水性分散系统 相 比 固
在历版药典中%红霉素肠溶片质量标准变化较大’!中 国 药典$$##/ 年 版 前 收 载 的 红 霉 素 片 检 查 溶 出 度%限 度 为 */-%允许有$!)片低于*/- 但 不 低 于 +/- (!中 国 药 典$ )(((年版将品名 修 订 为 红 霉 素 肠 溶 片%并 且 将 溶 出 度 检 查
$,)2;’ 有机溶媒包衣
$,),$ 包 衣 液 处 方 ’
2;’! ! ! !(,"(T1
_G’
(,$+T1
丙酮 无水乙醇
!,((T1 ),((T1
$,),)包衣工艺’’粉衣层’要求 有 较 好 的 平 圆 度 %棱 角 务 必
包住)圆滑(片重不宜过大%不要有浮粉(每次必须 充 分 干 燥(
整个过程约需"!$(>(( 肠衣层’/"((33 荸 荠 型 糖 衣 锅%# 万片%先加 ./(3<$(- 玉 米 元%冷 风 吹 干 约 )(3DE%.!/ 公
聚丙烯酸树 脂 0 及 聚 丙 烯 酸 树 脂 1 的 =1 在 $+(‘ 以 上%虽然具有良好的成膜性%但表现显著的刚性%形成 的 膜 脆
性较大%需要加入增塑剂 &增塑剂的种类对树脂最低 成 膜 温
度":G=#的影响 不 同%亲 水 性 增 塑 剂 可 降 低 :G=%并 且 与
增塑剂用量呈正比&将 :G= 较低的树脂液与 :G= 较 高 的
树脂液合用也有利于后者成膜&
),) 丙 烯 酸 树 脂 有 机 溶 媒 包 衣
),),$ 包 衣 液 处 方 ’
丙 烯 酸 树 脂 0 )1 包 衣 液 处 方 "每 $( 万 片 用 量 #’
丙 烯 酸 树 脂 0 ! !(,+(T1
丙烯酸树脂1 (,!(T1
吐 温 0"(
(,)(T1
蓖麻油
(,/(T1