药物动力学生物利用度与生物等效性

表4-1 药物治疗有效血药浓度
药 物 治疗浓度（μ g/ml）
0.6-0.75
度冷丁（Dolantin）
乙氯戍炔醇（Ethchlorcynol）
去甲替林（Nortriptyline） 吗啡（Morphine） 炔乙蚁胺（Ethinamate） 乙醚（Ethyl ether）
4-6
0.015-0.035 0.01-0.1 5-10 900-1000
F AUCt AUCs
Fra Baidu bibliotek
相对生物利用度研究的问题是制剂的“等效”问题， 即供试处方与标准品是否等效。
例：同一药物二种不同制剂，虽然它们AUC相等，但它们的 药效显然是不一致的。 C
p
Cp
时间
血 药 浓 度
tp
tp
图4-1
两种制剂相对生物利用度的比较
从图4-1左边图可知，制剂A的最高血药浓度 Cp太高，超过了最小中毒浓 度（MTC），会导致机体中毒；从图4-1右边图可知，制剂B的最高血药浓度 Cp低于有效血药浓度（MEC），无治疗效果。部分药物的有效血药浓度见表 4-1。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表4-2。
的药物量， AUC 与体内药量成正比关系，由于血管外
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的 AUC恒≤ AUCi.v. （静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度
定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间 AUC
之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。 研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。 这样做可行的前提假设是，对于两个处方，若它们的有效 成分被体循环利用的速度与程度差别不大时，则它们的治疗效 果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义： （4.2） 其中AUCt为被检制剂的药时曲线下面积；AUCs为标准制剂 药时曲线下面积。
噻吩甲吡胺（Methapriline）
甲乙哌啶酮（Methyprylone）
2-4
10
呋喃旦啶（Furadantin）
1-2
表4-2 部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度
药 物 中毒浓度 （μ g/ml） 10 10-80 0.7 13.5 5 致死浓度 （μ g/ml） — 30-100 2 13.9-34.7 30
( AUC)t kt ( AUC)t /(t1 / 2 )t F ( AUC) s ks ( AUC) s /(t1 / 2 ) s
其中k和V分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消除速率常 数和表观分布容积。若为多室模型时，k在双室和三室模型中表示β ，V为分 布达到平衡时的表观分布容积，即Vd，由于同一种药物在机体内的分布相对 比较一致，制剂的改变对其在体内特别是分布达到平衡的分布影响不大。
因此，生物利用度可用下列公式表达。
目前较常用的是半衰期（t1/2）校正法，kwanTill校正法和剂量校正法。
（一）剂量校正法
用基本公式求算生物利用度时，一个最基本的前提是要求两种 处理的剂量一致。而有时特别是在测定绝对生物利用度时，由于 某些药物在进行非静脉给药时，由于吸收很低，在药物分析时不 灵敏或不方便，往往提高剂量，而静注较大的剂量时，可能引起 动物机体发生中毒等一些不良反应，造成静注与非静注给药剂量 不一致。此时，必须作剂量校正。
Fr ( AUC0 )t /( AUC0 )s 和 Fs ( AUC0 ) nv /( AUC0 )v
在药物动力学生物利用度的测定时，其静注剂量和非血管给
药途径剂量，或者受试制剂与标准制剂的剂量均可人为控制令 其相等。但通常不可能保证两种处理后，其药物在体内的消除 完全相等。即（ CLb ） t 和（ CLb ） s 可能因环境变化或时间变化 而发生较大的改变。此时： ( AUC)t (CLb )t ( AUC)t kt Vt F ( AUC) s (CLb ) s ( AUC) s k s Vs （4.40）
（4.36） 其中Dv和Dnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。
Fs ( AUC0 )nv Dv /( AUC0 )v Dnv
（二）半衰期校正法 Dost面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLb（4.37） 根据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知
( AUC) t Ft X t /(CLb ) t ( AUC) s Fs X s /(CLb ) s （4.38）
狭义的生物利用度（吸收程度）的药动学定义有以下两种
（一）绝对生物利用度 定义：血管外途径给药的待测制剂的 AUC 和该药物静注后的 AUC两者之比值。
AUC口服 FX o / VK 绝对生物利用度 F （4.1） AUC静注 X o / VK
因为以静注药物后的 AUC 代表 100% 的进入血液中
苯海拉明 导眠能 丙咪嗪 锂盐 哌替啶
眠尔通
美散痛 噻吩甲吡胺
100
2 30-50
200
4 50
四、生物利用度计算的校正
药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异
与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在 着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变化密切相关，包 括代谢酶的诱导与抑制。 用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
( AUC) t (CLb ) t / X t F Ft / Fs ( AUC) s (CLb ) s / X s （4.39）
因此，只有当标准品或静注给药的总体消除率（CLb）s与供试 品（或血管外途径给药）的总体消除率（CLb）t相等及标准品的 剂量和供试品的剂量相等时，才存在通常所习用的生物利用度 基本公式。
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v
（4.34）
（4.35） ( AUC0 )nv 其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度， 和 ( AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
Fr ( AUC0 )t /( AUC0 ) s