第四章单基因病

一个脊髓小脑性共济失调的系谱
二、常染色体隐性遗传 (autosomal recessive inheritance, AR)
常染色体隐性遗传：控制一种遗传性状或疾病的隐 性基因位于1-22号常染色体上。由隐性致病基因纯 合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。
aa为患者， AA、Aa为表型正常的人，Aa为携带者； 群体中，AR病发病率在 1／l000000～1／10000之间； 双亲都为携带者是生出患儿最常见的婚配类型。
顿挫型
隔代遗传
一个多指症的系谱
外显率
在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病 理表型人数的百分率（%）。
表现度
杂合子（Aa）因某种原因而导致个体间表现程 度的差异。
外显率说明基因表达与否，群体概念；
表现度说明在基因作用下表达的程度不同，个 体概念。
修饰基因
对主基因的表型效应产生加强或减弱作用的 基因。
2、不完全显性遗传（半显性）
杂合子（Aa)的表型介于显性纯合子（AA） 和隐性纯合子(aa)的表型之间。
疾病举例1
软骨发育不全
患者多为杂合子，纯合子患者病情严重，多在胚 胎期或新生儿期死亡。患者由于长骨骨骺端软骨细胞 形成及骨化障碍影响了骨的生长。
患者躯体矮小，为四 肢短小的侏儒，有特征 面容：头大、额突出。 躯干长四肢管状骨短粗, 膝内翻。
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ 1 2 3
一个家族性结肠息肉症的系谱
疾病举例3
并指I型
患者第3、4指间有蹼， 其末节指骨愈合
基因定位： 2q34-q36， 可能参与肢芽的构型。
I
1
2
II
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
III
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
并指I型系谱
生出患儿常见婚配方式
Aa 1/2A × 1/2a aa ↓ a
（1）肝糖原在肝脏中积聚，引起患儿肝肿大； （2）当不进食时极易发生低血糖； （3）由于动用脂肪可以出现酮血症； （4）G6P通过无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。 患者的临床特征是巨大肝伴严重低血糖。腹部明显突出，同 时发育不良，消瘦，身材矮小，常有出血倾向。
Ⅰ
1 2 3 4 5
Ⅱ
1 2 3 4 5 6
例： 人类ABO血型的遗传；
人类MN血型的遗传；
人类ABO血型的特点
复等位基因 等位基因的成员在三个以上的一组基因
控制人类ABO血型的基因共有三个： A、 B、 O ； 是位于9q34上的一组复等位基因； A、B基因之间为共显性 A、B对O为显性。
人类ABO血型的特点
血型 （表现型） 基因型 （基因组成） 红细胞表 面抗原 血清中天 然抗体
脊髓小脑性共济失调I型
患者步态不稳、行走困难， 上肢动作笨拙，语言不清、吞咽 困难，摇头和舞蹈样动作；可有 眼外肌麻痹，眼震颤，腱反射亢 进。
42
I II III IV
1 2 1 2
1
2
40
3 4
41
5 6
35
3 4 5 6 7 8 9 10
28
11 12
24
13
21
14
23
1 2 3 4 5 6
系谱分析：
通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断 基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。
咨询者
出生前死亡
一 例 先 天 性 肌 强 直 症 的 系 谱 孙 的 家 系
( ×× )
第二节
单基因遗传病的基本遗传方式
常染色体显性遗传病
常染色体隐性遗传病
单 基 因 病
核基因的遗传病
X连锁遗传显性遗传病
（二）AR病分析时应注意的两个问题
1、患者同胞的发病比例偏高 2、近亲婚配子女中患病风险增高
1 选样偏倚造成患者同胞发病比例 增高的问题

临床上对患者同胞发病风险的统计常比预期 的1/4高。
当一对夫妻都是肯定携带者，只生育一个孩子，如 果这个孩子正常（概率为3/4），将漏诊；如果这个 孩子发病（概率1/4）将被检出。导致在只生育一个 孩子的家庭统计中，子女中的发病率为100%，远远大 于1/4。 如果，夫妻都为携带者，生育两个孩子，如果这两 个孩子都是正常的概率为3/4×3/4=9/16，被漏诊； 如果一个孩子发病的概率为1/4×3/4+3/4×1/4=6/16； 如果两个孩子都发病概率为1/4×1/4=1/16。总体上， 有两个孩子的家庭中子女患病率不是1/4，而近于1/2。
M型
MM
N型
NN
抗原N
抗体M
MN型
MN
抗原M 抗原N
没有
抗原M＋抗体M，红细胞→凝集反应
抗原N＋抗体N，红细胞→凝集反应
5、延迟显性遗传
某些带有显性致病基 因的杂合子（Aa），在生 命的早期不表现出相应症 状，当达到一定年龄时， 致病基因的作用才表达出 来。
疾病举病例1
Huntington舞蹈症
生出患儿的常见婚配类型
携带者 A
a
A
a
配子 受精卵 基因型 AA 表型
A
a
A
1、每生育一次都有： 1/4可能性生患儿； 3/4可能性生表型正 a 常孩子；
2、患者表型正常的 同胞每人都有2/3的 可能性是携带者。
Aa
Aa
aa
3 正常：1患者
常染色体隐性遗传病举例：白化病
发病机理：患者体内编码酪 氨酸酶的基因突变而导致黑 色素的合成障碍，从而引起 白化病。 群体发病率：1／10000
X连锁遗传隐性遗传病
Y连锁遗传病 线粒体基因的遗传病
一、常染色体显性遗传
（ Autosomal Dominant inheritance,AD)
控制一种性状或者疾病的基因位于1-22常染色体上，基 因的性质为显性的，其遗传方式称为常染色体显性遗传。
1、AA、Aa 患者，aa 正常人； 2、人类的致病基因最初都是由正常基因突变 而来，频率很低：0.001-0.01； 3、婚姻双方都带有相同的致病基因时，才能 出现AA，AA病情重或是致死的；
Ⅲ
1 2 3 4
一个糖原贮积症Ⅰ型的系谱
苯丙酮尿症
患者由于缺乏苯丙氨酸羟化酶，出生后 一旦进食苯丙氨酸含量高的食物（如母乳 或牛奶），即可引起体内苯丙氨酸累积中毒 而发病。 患者除毛发、肤色浅淡等外，主要损伤 为智力低下。如果出生早期经筛查确诊后， 控制饮食(饮食疗法)，可使患儿智力不受损 或少受损伤。

英国的15岁白 化病女孩维纳 斯· 巴勒莫 她 在宅男界走红， 她在互联网上 拥有大批粉丝。
来自搜狐网
一例白化病家系系谱
Ⅰ
Ⅱ
4
Ⅲ
Ⅳ
另一例白化病的家系系谱
糖原贮积症Ⅰ型（Von Gierke病）
是由于患者肝脏中缺乏葡萄糖-6-磷酸酶 （glucose-6-phosphatase ，G6Pase）引起的。
单基因病
由单基因突变所致的疾病称单基因 遗传病。 遗传方式符合孟德尔遗传
主要内容

基本概念和系谱分析法 单基因遗传病的基本遗传方式（掌握） 影响单基因遗传病分析的因素（掌握） 单基因遗传病的复发风险估计（掌握）
第一节 单基因遗传的基本概念和研究方法 一、基本概念
基因座
等位基因
基因组中任何一个已经确定的位置上的基因或者 基因的一部分或者具有调控作用的DNA序列 在同源染色体的特定基因座位上的不同形式的基 因，他们影响同一类表型，但产生不同的表型效 应。
疾病举例2
I型成骨不全
患者常有骨折、蓝色巩膜和进行性传导性耳聋。 重型患者可有早发和频发的骨折，脊柱侧凸，2/3有 白色巩膜，1/3有蓝色巩膜，耳聋和牙本质发育不全； 轻型患者只有蓝色巩膜而无脊柱侧凸和耳聋。 在一个家族内可看到受累器官的差异和严重程 度的不同。 致病基因位于17号染色体，突变基因导致I型胶 原α链的异常。
杂合子，20岁前发病的很少，大多于30-45岁 发病，60岁时有94%发病。 患者有大脑基底神经节变性。患者有进行性加 重不自主的舞蹈样运动和智能障碍，舞蹈动作快， 常累及躯干和四肢肌肉，并可合并肌强直。随着病 情加重，可出现语言不清和精神症状，并有智能衰 退，最终成为痴呆。
疾病举病例1
Huntington舞蹈症
100 80 60 40 20
0 10 20 30 40 50 60 70 80 （年龄）
一个Huntington舞蹈症的系谱
疾病举病例2
脊髓小脑性共济失调I型
多在30-40岁发病，但也有14岁或73岁发病的； 致病基因(SCA1)定位于6p23。其基本缺陷在于外 显子中的三核苷酸(CAG)n的重复扩展： 正常人（CAG）重复25-39； 患者（CAG）重复5l-58； 由父亲传来致病基因者发病早而且病情严重 ， CAG 重复扩展量大而且是连续的重复，经男方几代传 递后出现早现；由母亲传来致病基因者， CAG 重复是 中断的而且重复量小。
成骨不全症
轻型患者只 有蓝色巩膜而无 脊柱侧凸和耳聋。
成骨不全症
重型患者可有 早发和频发的骨 折，脊柱侧凸， 2/3有白色巩膜， 1/3有蓝色巩膜， 耳聋和牙本质发 育不全。
蓝色巩膜
蓝色巩膜和骨折 蓝色巩膜、骨折和耳聋
骨折
一个成骨不全症的系谱
4.共显性遗传
一对等位基因之间,彼此没有显性和隐性 的区别，在杂合子状态时，两种基因的作用 都能表达，分别独立地产生基因产物，形成 相应的表型，这种遗传方式称为共显性。
苯 丙 酮 尿 症 患 儿
4
一个苯丙酮尿症的系谱
（一）AR系谱的特点
1、由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与 性别无关，男女发病机会均等； 2、系谱中看不到连续遗传现象,常常为散发，有时系谱 中只有先证者一个患者； 3、患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的肯 定携带者，患者的同胞中约有1/4 的可能将会患病，3/4 正常。在表型正常的同胞中有2/3是可能携带者； 4、近亲婚配后发病率比非近亲婚配发病率高。
软骨发育不全患者
脊椎弓形前突、 臀部明图显后突。
软骨发育不全患者
Ⅰ
1
2
Ⅱ Ⅲ
1
1
2
3
软骨发育不全系谱
3、不规则显性遗传
在一些常染色体显性遗传病中，杂合子(Aa)的 显性基因由于某种原因不表现出相应的症状，或即 使发病，病情程度有差异，使传递方式表现出不规 则。
顿挫型
显性基因完全不能表达的个体。
A型 B型
AA 、AO BB 、BO
抗原A 抗原B
抗体B 抗体A
O型
AB型
OO
AB
没有A和 B抗原
抗体A、B
抗原A、B 没有A和B 抗体
抗原A＋抗体A，红细胞→凝集反应
人类MN血型的特点
控制人类MN型血型的基因： M、 N ； 位于4q28-q31上。
人类MN型血型的特点
血型 基因型 红细胞表 面抗原 抗原M 血清中天 然抗体 抗体N
每生育一次都有： 1/2的可能性出生患儿
Fra Baidu bibliotek
↓
1/2Aa 1/2aa
1患者 ：1正常人
1、致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等；
2、系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者； 3、患者的双亲中必有一方为患者，但大多数为杂合子，患者的 同胞中约有1/2患病。 4、患者的子女中约有1/2发病，也可以说患者婚后每生育一次， 都有1/2的风险生出该病的患儿； 5、双亲无病时，子女一般不会发病，只有在基因突变的情况下， 才能看到子女患病的病例。
4、一般情况下病人是Aa。
1、完全显性遗传
杂合子（Aa）患者表现出与显性纯合子（AA） 患者完全相同的表现型。 疾病举例1 短指症
患者由于指骨（或跖骨） 短小或缺如，致使手指 （或足趾）变短。
短指症系谱
疾病举例2

结肠息肉症
患者的结肠和大肠壁上长有许多大小不等的息 肉，儿童期常有腹泻、粪便混有粘液、体重减轻、 贫血，常因伴有血性腹泻而被误诊，这是一种癌 前病变，在此病的基础上，如果再发生体细胞突 变，就可能恶变为结肠癌，恶变可发生于任何年 龄段。
显性
如果一个等位基因在杂合状态下可以决定性状， 则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出 的性状为显性。
隐性
如果一个等位基因在杂合状态下不能决定性状， 则由这一等位基因决定的性状是隐性的。
二、研究方法
系谱
——系谱分析
某种遗传病患者与家庭成员相互关系的图解。
先证者（索引病例）
家系中被医生或者研究者发现的第一个患病个 体或具有某种性状的成员。
环境因素
疾病举例1
多指（趾）症：
多指的额外指可在大指侧和小指侧,大指侧为 轴前型多指,小指侧为轴后型多指。额外指如 果发育良好,并与第5指形成关节为轴后A型,外 显率可达75% ,额外指发育不良,常常只形成一 个皮肤赘,为轴后B 型,外显率仅为65%。
魏会平, 李继红, 李琛, 宗殿亮. 多指症一家系10例报 告. 中国优生与遗传杂志,2003, 11(2):115-115.
复等位基因 在群体中一个基因座上的等位基因数目有三个 或三个以上。
基因型
一个个体的遗传结构或组成。
表
型
基因型所表达的、能够显示出的遗传性状。
纯合子
一个基因座上由两个相同的等位基因组成 的基因型，则该基因座位即为纯合的，这 样的个体叫纯合子。
杂合子
一个基因座上的两个等位基因是不相同的，则该 基因座位是杂合的，这样的个体叫杂合子。