肿瘤治疗靶点survivin及其分子拮抗剂的研究进展

S i gna l tran sport a ti on m ed i a ted by h i gh2aff i n ity I gE receptors

and its i n h i b itory receprots rel a ted

S UN Ren2shan2,CHE N Xiao2hong3,RAN Xin2ze1,CHENG Tian2m in1

(1.S tate Key L aboratory of Traum a,B urns and Co m bined Inj ury,Institute of Co m bined Injury,College of

P reventive M edicine,Third M ilitary M edical U niversity,Chongqing　400038,China;2.D ept of D er m atology,D aping Hospital,Chongqing　400042,China;3.D ept of Phar m acology,Third M ilitary M edical U niversity,Chongqing　400042,China)

Abstract:Type I Hypersensitivity reacti ons are media2 ted by high2affinity I gE recep t ors(FcεR1).The re2 search p r ogresses on FcεR1signaling and its related inhibit ory recep t ors were revie wed in this article.The inhibit ory recep t ors include FcγR IIβ,P I R2B,SI RPα, CD81and MAF A.Studies on FcεR1signaling and its inhibit ory recep t ors may show s ome ne w targets that can be used t o antagonize type I hypersensitivity reac2 ti ons,hereby benefiting t o the reacti ons treat m ent. Key words:high2affinity I gE recep t ors;signal trans2 ducti on;inhibit ory recep t ors

肿瘤治疗靶点surv i v i n及其分子拮抗剂的研究进展

黄玮琳,周向军,王永祥

(上海交通大学药学院,上海　200030)

中国图书分类号:R205;R329125;R329128;R341;R39412; R73015

文献标识码:A文章编号:1001-1978(2005)04-0389-04摘要:survivin是I A P家族成员之一,分布于有丝分裂元件,具有调控细胞有丝分裂和抑制细胞凋亡的功能。survivin在大多数正常组织中未被检测,但在肿瘤组织中过量表达。survivin作为癌症治疗的一个重要靶点,针对survivin的多种分子拮抗剂的研究已经取得了一定成果。

关键词:survivin;肿瘤;靶点;分子拮抗剂

在哺乳动物细胞中,细胞凋亡受两类蛋白家族调控:B细胞白血病/淋巴瘤2家族(B2cell leuke m i2 a/ly mphoma2,BCL2)和凋亡抑制蛋白家族(inhibi2 t or of apop t osis p r oteins,I A P)。survivin于1997年由耶鲁大学的A ltieri等发现,是I A P家族的一个独特成员,它与多种亚细胞构件相结合,其表达也受多种信号途径调控[1]。

收稿日期:2004-09-20,修回日期:2004-11-08

基金项目:上海市科委重大科技攻关项目资助课题(No04DZ19211)作者简介:黄玮琳(1980-),男,硕士生,研究方向:分子药理学,Tel: 021*********,E2mail:wlhuang@;

周向军(1964-),男,教授,博士生导师,研究方向:分子

药理学,Tel:021*********,E2mail:j oezhou@;

王永祥(1957-),男,教授,博士生导师,研究方向:药物

代谢学,Tel:021*********,E2mail:yx wang@ 1　surv i v i n蛋白的结构与亚细胞分布

人survivin由142个氨基酸组成,分子量是1615ku,是哺乳动物I A P家族中最小的成员。sur2 vivin含有一个杆状病毒I A P重复序列(bacul ovius I A P repeat,B I R)以及一个位于C末端的α螺旋结构,未发现环指结构或是其他结构域[1]。X射线晶体照射表明,survivin能组成稳定的同源二聚体,这一结构或许普遍存在于其他I A P蛋白中[2]。

在有丝分裂过程中,survivin分布于多种元件,如中心体、中期微管、后期纺锤体等[3]。在体外已经证实了survivin能与多聚微管蛋白直接结合,sur2 vivin的C末端可能参与定位。survivin的亚细胞池定位于中期染色体的着丝粒[4]。

2　surv i v i n基因的结构与表达调控

survivin基因位于染色体17q25,全长1417kb。survivin基因能选择性产生三个转录本,除了由3个内含子、4个外显子所组成的野生型之外,还检测到两种survivin的异构体:插入选择性外显子2的sur2 vivin22B以及剪切外显子3的survivin2ΔEx3[5]。survivin的半衰期为30m in,其表达具有明显的细胞周期依赖性。这主要是受转录水平的调控,并且涉及到启动子区域的CDE/CHR(cell2cycle2dependent ele ment/cell2cycle gene homol ogy regi on)盒[6]。不过,有丝分裂期survivin的积累也会改变蛋白的稳定性[7]。在细胞分裂间期,survivin的多聚泛肽化和

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中国药理学通报　Chinese Phar m acological B ulletin　2005Ap r;21(4):389～92