肿瘤发生与免疫系统的关系ppt

1 免疫清除
(2) 先天免疫过程的放大——正反馈调节
γ-干扰素正反馈调节 NK、γδT细胞激活
γ-干扰素富集
抑制血管生成 抑制肿瘤增殖 促进细胞凋亡
先天免疫加剧
Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360
1 免疫清除
(3) 肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活
DC细胞激活 环境细胞因子 DC-NK相互激活
获得肿瘤抗原 肿瘤细胞残骸 肿瘤抗原复合物
Th1 细胞激活 肿瘤
特异性 CD8+ CTL 分化
Gerosa F, J. 2002, Exp. Med, 195: 327-333 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
质疑 动物实验结果与假说不符：
免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别
切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失；
裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)；
所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 Burnet FM, 1970, Prog. Exp. Tumor Res. 13:1–27
尚未在体内直接观测到
2 免疫均衡
(1) 免疫与变异的博弈
特异性免疫系统发挥作用
γ-干扰素、CTL、Th1
免疫选择压力
肿瘤基因组不稳定
肿瘤细胞异质性 免疫原性的差异
选择进化
低免疫原性肿瘤细胞得以存活 肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤
S. Loeser et al., 2007, J. Exp. Med. 204, 879 J. Eyles et al., 2010, J. Clin. Invest. 120, 2030
3 肿瘤免疫监视获得肯定
免疫缺陷：肿瘤发生率
Anti-asialo-GM1
RAG-1-/RAG-2-/- T/B/NK细胞
SCID NKT细胞
TCRα-/TCRδ-/-
Jα281-/-
Anti-NK1.1 Anti-Thy1
免疫细胞缺陷
IFNGR1-/-
TRAIL-/- IFN-γ Pfp IL-12
1 免疫清除
(4) 肿瘤细胞的彻底清除
淋巴细胞归巢
γ-干扰素
Th1
γ-干扰素
CTL
清除肿瘤细胞
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360
1 免疫清除
先天免疫与获得性免疫系统共同作用 长期过程，可能不断重复
可成为肿瘤发展的终点
肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束
SeminarⅠ
肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战
报告人：张德蒙 导师： 马小军 研究员 刘袖洞 教授
美国 《国家癌症法》40周年 抗癌挑战巨大
18个月，23公斤 肿瘤疯长无度
免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？
主要内容
一 肿瘤免疫监视假说 二 肿瘤免疫编辑过程 三 人体中的免疫编辑 四 展望
一 肿瘤免疫监视假说
(3) 均衡期存在的证据
IGg对照 鼠 肿
29
12 29 12
13
瘤
肿 瘤
发
面 CD4/CD8/IFNγ 生
积
抗体
率
30
76
16 15
时间 (天)
Mark J. Smyth, Robert D. Schreiber, 2007, Nature, 450:903-908
(3) 均衡期存在的证据
pfp-/-
IFN-γ-/-
TRAIL IFNGR1 GM-CSF
STAT1-/-
IL-12p40-/-
免疫分子缺陷
免疫增强：肿瘤发生率
注射细胞因子、免疫细胞激因子: IL-12、α-GalCer
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
4. 免疫监视理论的局限性
免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？ 免疫缺陷鼠
免疫系统 免免疫疫监正视常鼠识别并摧毁变异细胞 双重作用 免疫重塑 长期免疫选择压力及炎
性微环境促进肿瘤发展
成瘤鼠比率
2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑
免疫编辑 三阶段
清除期、均衡期、逃逸期
致癌原诱导后时间
Dunn GP, 2002, Nat. Immunol, 11:991-998 Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674
3 肿瘤免疫监视获得肯定
免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现
1990s 肿瘤免疫监视重新被提出
免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素
γ-干扰素抗肿瘤作用 合成或功能基因缺陷
肿瘤风险
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 A. S. Dighe, R. D. Schreiber,1994, Immunity 1:447-456
二 肿瘤免疫编辑过程
1 免疫清除 2 免疫均衡 3 免疫逃逸
1 免疫清除
免疫监视理论的完善 先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤
(1) 先天免疫系统的激活
DAMPs释放
HMGB1 透明质酸
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组织浸润
先天免疫响应
NK、Mac、 γδT细胞聚集
免疫识别
血管生成
NKG2D受体
γ-干扰素释放
Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
1 肿瘤免疫学的开端
1900s
Paul Ehrlich首次提出：如果没有 免疫系统保护，肿瘤会更普遍
无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少 开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究
2 肿瘤免疫监视假说的提出
免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现
1960s-1970s Burnet and Thomas提出假说
(2) 均衡期的持久战
免疫编辑中时间最长的一个时期
20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见 一生：伴随肿瘤与免疫的平衡
可成为肿瘤发展的第二个稳定终点 有肿瘤细胞存在但不会发病
临床肿瘤治愈 可能重新回到均衡期
M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.