静脉铁剂在血液透析患者中的应用

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安 徽 医 药
A nhuiM edical and Pharmaceutical J ournal
2010 M ay ; 14 ( 5)
1. 2 . 2 不同静脉铁剂存在不同安 全性 近年来 , 右旋 糖酐铁 严重 的过敏反 应时有发生 , 有人 认为与它含 有的右旋 糖酐有 关 [ 8] , 还可引起与剂 量相 关的 关节 痛和 肌痛 , 临 床应 用有 下 降趋势。不少研究表明蔗糖铁 和葡萄糖酸亚铁较右旋糖酐铁 的安全性更高。但这些研究都 忽略了右旋糖酐铁有高分子量 和低分子量之分 , Chertow 等 [ 9] 发现 , 高 分子 量右旋 糖酐 铁的 严重 不良反应 发生率明显 高于低分子 量右旋糖 酐铁 , 严重的 过敏反应主要见于高 分子量右旋糖酐铁。而过去在没有认识 到这 种差异的 情况下 , 高分子量 右旋糖酐铁 常常因为 价格低 廉而更多地被选择 , 因而过低地估计了右旋糖酐铁的安全 性。 最近 的研究发 现 , 低 分子量右旋 糖酐铁的安 全性和其 他静脉 铁剂相比并不更低 [ 10] 。不过 在 Che rtow 等的研 究中 , 尽 管低 分子 量右旋糖 酐铁的严重 不良反应发 生率很低 , 远远 低于高 分子量右旋糖酐铁 , 但仍 然高于 蔗糖铁 及葡萄 糖酸亚 铁。总 体而言 , 对于 HD 患者静脉 补铁不 主张 使用 高分子 量右 旋糖 酐铁 , 推荐蔗糖铁的应用 , 低分 子量右 旋糖酐 铁较为 安全 , 也 是一个相对较好的选 择 , 但仍需谨慎使用 , 而葡萄糖酸亚铁在 国内用于纠正贫血尚 无报道 , 并且受一次性给药剂量的限 制 , 有待临床研究进一步 证实其应用价值。 2 静脉补铁的方法 2. 1 适应证 根据欧洲最佳 实践指 南 ( EBPG ): 按照体 内铁 g L
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A nhuiM edical and Pharmaceutical J ournal
2010 M ay ; 14 ( 5)
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静脉铁剂在血液透析患者中的应用
宛家奎, 水润芝
( 安徽 省黄山市人民医院血液净化中心 , 安徽 黄山 摘要 : 贫血是慢性肾功能衰竭 ( CRF ) 患者最常见的并发症 , 严 重影响了患者的生活 质量及预后。使用重组人类促红细胞生 成素 ( r H uEPO ) 大大改善了 肾性贫 血的治 疗效 果。但是 终末 期肾病患者多存在不同程度的 铁缺乏影响了促红细胞生成素 的作用。口服补铁因为其吸收差、 生物利用度低 , 难以达到理 想的疗效。随着一些 新型静脉 铁剂的 出现 , 静脉补 铁在 血液 透析 ( HD ) 患者中的应用正 被越来越多的人接受 , 本文将静脉 铁剂在 HD 患者中的应用作一综述。 关键词 : 静脉铁剂 ; 血液透析 肾性贫血在慢性肾功能衰 竭 ( CRF ) 患者中的 发生率高达 90% 。贫血除造成多器官 的氧供 不足外 , 更 重要的 是可 能诱 发或加重多脏器功 能损伤 , 如心 肌肥大、 心衰、 肾功 能进 行性 恶化等。使用重组人 类促红 细胞生 成素 ( r H uEPO ) 极大 改善 了肾性贫 血的治疗效果。而影响 r H uEPO 的疗效 最常见的原 因是绝对或相对性铁 缺乏。终 末期肾病患者由于长期的饮食 限制、 铁的摄入不足、 肠道失血、 铁的吸收障碍、 透 析过程中铁 的丢失 , 加速了缺铁的发生或进展。口服补铁因为其吸收 差、 生物利用度 低 , 难 以达 到理想 的疗 效。因此 , 对 于 CRF 贫 血 患者 , 尤其 是使用 EPO 的患者 , 更 加需要 应用生 物利用 度更 好、 含铁更高的铁元素制 剂来改 善体内 的铁储 备。近年 来随 着一些新型静脉铁剂 的出现 , 肾性贫血的治疗效果明显改 善。 静脉补铁在血液透析 (HD ) 患者中的应用越来越广 , 如何合理 地使用静脉铁剂 备受 关注 , 本 文将 重点 介绍 静脉 铁剂 在 HD 患者中的应用。 1 静脉铁剂的临床研究 1. 1 静脉铁剂相对口服铁剂的优点 1. 1 . 1 静脉铁剂生物利用度高 口服铁剂 主要以亚 铁离子 的形式在十二指肠和 空肠上段被吸收 , 易受胃酸减少、 食物成 分的影响 , 吸收往往较差 , 生物利用度受 到极大地限制。国内 常用的琥珀酸亚 铁在 正常人 群中 的吸 收率 仅为 5% ~ 10% 。 而在 CR F 患者 , 虽然 体内铁 元素的 缺乏可以 促进铁 的吸 收 , 但因 为多数患 者伴有消化 功能障碍 , 口服铁 的生物利 用度甚 至会进一步降低。静 脉铁剂给 药后迅 速进入 网状内 皮系 统 , 通过 巨噬细胞 的作用使体 内铁离子从 复合物中 释放出来 , 一 部分 与去铁蛋 白结合形成 铁蛋白在细 胞内储存 , 其余 与转铁 蛋白 结合转送 至幼稚红细 胞表面的转 铁蛋白受 体上 , 进入内 质网 为造血提 供原料 , 这一过程 使静脉铁剂 避开了肝 脏的首 过效应 , 因此静脉铁剂具有生物 利用度 高的优 点。我国 2004 年袁群生等 [ 1] 包括 120 例血液透 析 ( HD ) 患者的 多中心 研究 表明 , 每次透析时 给予 蔗 糖铁 200 mg 静 滴相 对 琥珀 酸亚 铁 200 m g 每 天 3 次口 服 对 Hb、 红细 胞 比 积 ( H ct) 、 血清 蛋 白 ( FS) 、 转铁蛋白饱 和度 ( TSAT ) 的 升高 更明 显 , H b 上 升的 幅 度在两组中 分别为 ( 17. 9 10. 1) g L- 1 和 ( 7 . 9 11. 0) g L- 1, P < 0. 001。另一学者选择 30 例 HD 患者 , 分 为氢氧化铁 245000)
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mg ) 的 葡萄糖 酸铁会造 成转铁 蛋白的 过饱和 , 因 此容易发 生 低血压、 胃肠道不适、 头晕等不良反应。因 此 HD 患者的 静脉 补铁应该在安全范围内增加单次给药剂量 。补铁的 总量一般 为 1 g左右 , 可以根据贫 血的程度进行个性化 补铁 , 具 体的计 算公式为 : 体重 kg ( 目标值 g /L - Hb ) 0. 24 + 贮存铁 mg 。 可见 , 静脉铁剂不 良反 应的 发生 和给 药的 剂量 及速 度 有关。 小剂量 的铁剂较 为安全 , 但是需要 多次注射才 能到达治 疗总 量 , 造成不便。因此 , 只要 减慢给 药的速 度 , 一 定范 围增加 每 次静脉补铁剂量是安全的。右旋 糖酐铁的一 次性用量 可达 1 g , 蔗糖铁可以达到 500 mg, 而葡萄 糖酸亚 铁按照 厂家推荐 不 大于 125 m g 。 2007 年 K /DOQ I指出 对于 HD 患者 , 可以 考虑 给予单剂量 500~ 1000 m g右旋糖酐铁 , 稀释于 250 m l等渗盐 水中缓慢静滴 [ 12] 。 3 静脉 补铁疗效指标与监测 3 . 1 静脉补铁疗效指标 虽然 H b 及 H ct 可以直接反应贫血 的状态 及治疗效 果 , 但 在静脉铁剂 使用的过程 中同样强 调储 存铁的监测。目前 , 检测体内含铁状况的指标主要包括 SF 和 T SAT, 分别代表体内储 存铁及 可利 用铁 的水 平 ; 另外 还有 低 色素红细 胞 百 分 比 ( PHRC ) 及 网 织 红 细 胞 血 红 蛋 白 容 量 ( CH r) 反映功能 铁状态。静脉铁剂治疗的目标 是维持体 内充 足的铁储备 , 改善红细胞 的生成。为 了保证 体内充 足的铁 储 备 , 首先应该使体内的铁 指标达 到不缺 铁的标 准 , 即 T SAT 20% , SF 100 g L- 1 。另外 , 2007 年 K /DOQ I指出 , 当慢性 肾脏病患者 T SAT 增至 50% 或 SF 增至 800 g L- 1时 , 则 不太可能进一步提高 H b /H c t水平或进一步减少维持 H b /H ct 水平所需的 EPO 用量 [ 16] 。 因此 , 综 合 考虑 不 良反 应 , SF 及 T SAT 应控制 在一个 合适的 范围 : 100 g L - 1 SF 800 g L - 1 , 20% T SAT 50 % 。 但是 2006 年 K /DOK I 指南修 订 了铁蛋白上限 , 强调铁蛋白 > 500 g L- 1 时即不应推荐 使用 静脉铁。血液透析患者 因透析 导致的 铁丢失 , 以及 尿毒症 和 透析所致的 微炎症状 态 , 都 可能对 SF 产 生影响 , 为保证 ESA 的生物学效应 , 要求更高 水平的 SF , SF 的目 标值 应 > 200 g L - 1。没有证据表明 SF> 500 g L- 1 和 T SAT > 50 % 时, 会 对 ESA 的作用产生更好的积 极作用。 3 . 2 静脉补铁的监测 为 避免患者发 生铁中毒 , 在 SF > 500 g L - 1 和 TSAT > 50% 时 , 应停止 铁剂的使 用。考虑到静 脉 补铁的 同时进行 含铁水平的 检测可能会 受到干扰 , 进行 含铁 指标监测时还需要注意检测时间。接受静脉铁剂治 疗的患者 如果每周剂量 100~ 125 m g , 进行含铁指标的 测量则不 需要 停用铁剂 ; 如果一次静脉铁剂的 剂量为 200 ~ 500 mg , 含铁 指 标的测定应该在停用铁 剂至 少 7 d 后进行 ; 如 果一 次静脉 铁 剂的剂量 1000 m g , 铁指标的 测定应该在停用铁剂 2 周 后进 行 [ 12] 。在应用铁剂过程中 , 严密监测铁参数有 助于及时 修正 补铁治疗方案。一般 来说 , 在 初始 ESA 的负 荷剂 量时 , 应 该 每个月监测 SF 和 T SAT, 当铁剂补充达 到目标值后 , 可 以每 3 个月监测一次。以下情况应该增加监测的频度 : ESA 低反应、 近期有出血、 外科手术后、 住院患者等。 4 静脉 补铁的不良反应 4 . 1 过敏反应 静脉补铁的不良反 应主要表现为过敏反应 , 多见于 右旋糖酐 铁 , 低 分子量右旋 糖酐铁的严 重不良反 应发 生率为 0. 7% 左右 [ 17, 18] 。 右旋 糖 酐铁 以外 的 静脉 铁剂 较 少
蔗糖复合物组和口服铁组 , 每组 15 例。氢氧化铁蔗糖复合物 组 : 每次血液透析时静脉注射 200 mg 氢氧化铁蔗糖复合 物 + 100 m l生理盐水 , 直至完成 总补铁 量 ; 口服铁组 : 琥 珀酸亚 铁 200 mg, 每日 3 次 , 共 8 周。均同时使用基因重组人红细胞生 成素 ( EPO ) 50 U kg- 1 次 - 1 皮下注射。结果 患者贫血 均改 善 , 氢氧 化铁蔗 糖复 合物组 血红 蛋白 ( Hb ) 上 升每周 ( 4. 5 2 . 0) g L- 1 , 8 周内 H b 达到靶目标 ( 110 g) 占 60 . 0 % , 平均每 人 EPO 总用量 45 K , 比口服铁组少 37 . 5 % , 而口服铁组 H b 上升每周 ( 1. 5 0. 8) g L- 1, 8 周 内无 1 例达 到靶目 标 , 平 均每 例 EPO 总 用 量 72 K , 2 组 比 较 差 异 有 显 著 性 ( P < 0 . 01) [ 2] 。 1 . 1. 2 静脉铁剂起效快 南京军区南京总医院对 210 例 HD 患者的 多中性研 究显示 , 静脉给予 蔗糖铁及右 旋糖酐铁 使患 者的 Hb 分别以 ( 3. 0 1 . 7) g L- 1 和 ( 3 . 0 1 . 5) g L- 1 每周 的速度增加 [ 3] 。这与袁群生等的研究结果相近 , 静脉补铁 H b 上升的速度为每周 ( 3. 5 2. 0) g L- 1 , 而 口服补 铁仅为每 周 ( 1. 0 1. 4) g L- 1 ( P = 0 . 003); 静脉补铁治疗时间为 ( 5. 2 0 . 4) 周 , 而口服铁 需要 8 周 ( P < 0. 001) 。最近 , L i等 [ 4] 的 研 究还发现 , 静脉补铁 2 周时 H b 的水平 显著高 于给药 以前 , 而 口服补铁 4 周时 Hb 才得到显著 升高。 1 . 1 . 3 静脉铁剂 胃肠道 反应 少 Johnson 等 [ 5] 研究显 示 , 口 服补铁便秘、 恶心、 腹 痛等 胃肠 道不 良反 应的 发生 率 可高 达 46% , 明显高于静脉补铁 的 11% ( P < 0. 05) 。袁群 生等的 研 究也显 示 , 口 服铁的胃 肠道不良反 应发生率显 著高于静 脉铁 ( 14. 7% vs 1. 7% , P = 0. 017) [ 1] 。 而在南 京军区 总医院的 研 究中 , 两组均给予总量 1 g 的静脉铁剂 , 观察 8 周 无不良反 应 发生 [ 3] 。可见 , 静脉补 铁和口服补 铁相比 , 具有起 效快、 生物 利用度高、 疗效好、 胃肠道反应轻等优 点 , 更容易 被 CR F 患者 接受。 1 . 2 不同静脉铁剂的特点 1 . 2 . 1 各种静脉铁剂 的疗效 相近 目前应 用的静 脉铁剂 主 要包括右旋糖酐铁、 蔗糖 铁及葡 萄糖酸亚 铁。所有 的静脉 铁 剂都是胶体 , 包含球形的铁 - 碳水化合物微粒 , 其核 心是氢氧 化铁胶 , 周围有一层碳水化合物包裹以稳定氢氧化铁 , 减慢活 性铁释放。其中 右旋 糖酐 铁最 早应 用 于临 床 , 早 在 20 世 纪 90 年代早期以前是唯一可选的 静脉铁剂 , 其疗效 已经得到 了 较多研究的证实。而葡 萄糖酸 亚铁及 蔗糖铁出 现较晚 , 分 别 于 1999 年 和 2000 年 应用于 临床。就 疗效而言 , 尚 没有研 究 发现三者之间有明显的差别。南京军区南京总医院 的研究表 明 , 右旋糖酐铁和蔗糖 铁都 具有 较好 的疗 效 , 100 m g 每周 两 次静滴 能够有效 而迅速地纠 正贫血 , 改善功能 性缺铁的 铁储 备 [ 3] 。国内另一个多中心 研 究将 蔗糖 铁 和右 旋糖 酐 铁以 相 同的剂量给药作了比较 ( 100 m g每周两次静 滴 , 总量 1 g ), 得 出相同的结论 [ 6] 。而 K osch 等的 研究 发现 葡萄 糖酸 亚铁 65 mg 每周静滴和蔗糖铁 250 mg 每月静滴的疗效相近 [ 7] 。