临床药理学 第4章 治疗药物监测与个体化给药PPT

图4－2. 药理效应－血药浓度滞后环
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（二）药效滞后于血药浓度
药理效应－血药浓度滞后的原因： 1.药物向效应部位分布需要一定的时间
如地高辛 静脉给药后血药浓度一开始便处于 峰值，但其分布至心肌一般需要6小时，此时 血药浓度已经下降。
2.药物的间接作用
如华法林（-）凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活 化产生抗凝作用，其最大效应是在上述已活化 的凝血因子分解后浓度下降时。
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下列情况一般不考虑进行TDM
1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。 2.有效血药浓度还不明确的药物。 3.药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药 物。 4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗 效果的药物。 5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗 作用无关的药物等。
5.血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物
如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。
6.合并用药产生相互作用而可能影响疗效时
如奎尼丁与地高辛合用，因奎尼丁抑制肾小管 排泄地高辛，可使地高辛的血药浓度增加2.5倍， 应减少地高辛给药剂量以避免中毒。
7.提供治疗上的医学法律依据
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－临床上常见的需要监测的药物
如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨 基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。
地高辛的有效浓度范围：0.5～2.0ng/ml，但 是超过2.4ng/mL则可出现中毒症状。
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第二节 TDM的临床指征
2.治疗作用与毒性反应难以区别
地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也 可以引起室上性心律失常的毒性反应。TDM有 助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用 药过量所致。
名称 普鲁卡因胺 普萘洛尔 安定 格鲁米特 甲丙氨酯 甲喹酮 奎尼丁 磺胺嘧啶 磺胺异噁唑 水杨酸盐 丙咪嗪
浓度范围 4～8 mg/L 20～50 μg/L 0.5～2.5 μg/L 0.2 mg/L
10 mg/L 5 mg/L 2～5 mg/L 80～150 mg/L 90～100 mg/L 150～300 mg/L 50～160 μg/L
目标浓度：为根据具体病情和药物治疗目标效应为具 体病人设定的血药浓度目标值，无绝对的上限和下限。
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二、血药浓度与药效的相关模式
（一） 血药浓度与药效呈直接关系 （二） 药效滞后于血药浓度
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（一）血药浓度与药效呈直接关系
图4－1. 药理效应强度和血药浓度的线性关系
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（二）药效滞后于血药浓度
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
➢ 1.指导临床合理用药（如对治疗指数低、安 全范围窄的药物）
实例1. 3位老年冠心病心衰患者，年龄为65岁、68 岁和68岁；肝肾功能均正常。均长期口服地高辛 维持量0.125mg,每日一次。达稳态后分别于0.5、 1、2、3、6、8、12及24h取血样，用荧光偏振光 免疫分析技术测定血清地高辛浓度，采用药动学 程序包，实现药动学参数的计算及给药方案的设 计。
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三、影响血药浓度的因素
在TDM中影响血药浓度的因素有很多， 主要来自于药物本身、机体二个方面。
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有效血药浓度范围
中毒 有效 无效
最小中毒浓度 最小有效浓度
有效血药浓度范围在TDM中是判断有效、无效、中毒 的重要标志.
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一些药物的安全有效血清药物浓度范围
名称 洋地黄毒甙 地高辛
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
3.确定合理的给药间隔
实例3. 患者，男，49岁，肾功能不全，其肌酐 清除率为40ml/min, 正常人肌酐清除率为 100ml/min. 对正常人，庆大霉素160mg,每8h给药 一次，问应如何合理用药？
获得良好疗效，但少数人可CNS紊乱中毒。
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决定是否进行TDM的原则
➢病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ ➢药效是否不易判断？有明确的药效指标就不需要TDM ➢血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ ➢药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ ➢药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可 预测？ ➢疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ ➢血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多 的信息？
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临床用药面临的问题
➢ 只有针对每个病人的具体情况制定出个体化 的给药方案，才可能使药物治疗安全、有效.
➢ 在没有治疗药物监测技术（TDM）以前，很难 做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药 物在体内状况的客观指标，也就无从找出是 哪些上述因素在起作用。
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第一节 TDM的原理和基础
一、血药浓度对药效发挥的重要性
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
➢ 1.指导临床合理用药
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
➢ 1.指导临床合理用药
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
➢ 1.指导临床合理用药
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
➢ 1.指导临床合理用药
患者A，改为0.0625 1/8h后，稳态血清地高辛范 围为0.97-1.39nmol/L，血药浓度波动范围减少， 增加了用药的安全性及有效性，心衰控制良好。
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
2.药物过量的诊断
实例2. 患者，男，16岁，40kg。4月前首次出 现癫痫大发作，服苯妥英钠0.3g/d。近1周出现 精神萎靡，纳差，头晕，入院查苯妥英钠52.78 g/ml(有效浓度范围1020 g/ml),停药5天后再 查血药浓度降至39.08 g/ml.此时患者精神明显 好转，能对话。出院后改服苯妥英钠0.2g/d,1月 后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度 为15.25 g/ml 。
苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别， 应进行TDM。
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第二节 TDM的临床指征
3.体内消除按非线性药动学进行的药物
如，苯妥英钠、茶碱、水杨酸等(零级速率、 米-曼速率) t1/2 不恒定，剂量增加，t1/2可超 比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加， AUC可超比例增加
如苯妥英纳、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆 素等。
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临床用药面临的问题
➢ 传统治疗方法如参照说明书上推荐的平均剂量给药， 结果是仅一些患者得到有效的治疗，另一些则未能达 到预期的疗效 ，而有一些甚至出现毒性反应。显然不 同的患者对药物剂量的需求是不同的。
➢ 这一不同源自于下列多种因素： ①个体差异（性别、年龄、遗传学等）。 ②药物剂型、给药途径和生物利用度。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等。
苯妥英纳<10 g/ml时,一级动力学消除，>10 g/ml时，零级动力学消除，t1/2明显延长，此 时血药浓度与剂量不成比例迅速升高，易中毒。
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第二节 TDM的临床指征
3.体内消除按非线性药动学进行的药物
图4－3. 按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血 药浓度的关系
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第二节 TDM的临床指征
（一） 血药浓度与其作用部位浓度的关系 （二） 药物剂量一浓度一效应间的关系
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第一节 TDM的原理和基础
一、概述
（一）概念：治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是应用现代先进的分析技术， 测定血液中或其他体液中药物浓度，在药代动力 学原理的指导下，设计或调整给药方案、从而进 行药物治疗的指导和评价。因此，又称之为临床 药代动力学监测（Clinical Pharmacokinetic Monitoring, CPM）。
药动学的原理：同等剂量的情况下，少量、多次、 等间隔的给药，可使血药浓度波动范围减小的原 则。使血清地高辛的谷浓度升高而峰浓度下降， 增加了地高辛的用药安全性及有效性。
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第三节 TDM的临床意义及个体化给药
➢ 1.指导临床合理用药
患者B，原剂量0.125 1/D，心衰不能控制，其消 除相半衰期为25.4h,较短。故用药方案改为 0.0625 1/8h后，稳态血清地高辛范围为1.211.46nmol/L，血药浓度波动范围减少，心衰控制 良好。 患者C，原剂量0.125 1/D，出现中毒症状，其消 除相半衰期为124h,较长。故用药方案改为改为 0.0625 1/D后，稳态血清地高辛范围为1.27-1.54， 中毒症状消除，心衰控制良好。
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治疗药物监测（TDM）
测定药物的体液浓度
合理 用药
设计个体化给Biblioteka 方案算药 药动 动学 学原 参理 数计
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（一）血药浓度与药理效应
➢对大多数药物而言，药理作用(药效)的强弱及持续 时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 ➢通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药 物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可 逆的平衡。 ➢因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在其受体 部位的浓度。
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第二节 TDM的临床指征
➢在临床上，并不是所有的药物在所有的情况都需要进 行TDM。 ➢血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观 而简便的效应指标时，就不必进行TDM。 ➢一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。
•药物效应监测：如降压药：心电监护血压，降糖药：血糖、尿糖 •血药浓度监测：抗癫痫药预防大发作，苯妥英钠300mg/d，大多数人可
如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有
意义的。
90%以上药物不需TDM。
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第二节 TDM的临床指征
1.治疗指数低、安全范围窄的药物
治疗指数是衡量药物安全性的指标，常用半数 致死量（LD50）和半数有效量（ED50)的比值来 表示。
治疗指数低的药物就是其有效血药浓度范围较 窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生不良反 应和中毒，故应进行治疗药物监测。
苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶碱 甲苯磺丁脲
浓度范围 14～30 μg/L 0.9～2 μg/L 10～20 mg/L 10～20 mg/L 10～20 mg/L
3～8 mg/L 30～50 mg/L 1.5～4 mg/L 50～140 μg/L 6～15 mg/L 53～96 mg/L
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（一）血药浓度与药理效应
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（一）血药浓度与药理效应
药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性 举例：
如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为 300mg/kg及10mg/kg，相差30倍，但有效血药 浓度都在1020g/ml之间。而剂量与血药浓度 之间的相关性较差。
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（二）有效血药浓度范围
注意，有效血药浓度范围是一个统计学结论，并不 适用于每个人的具体情况。
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（二）有效血药浓度范围
有效血药浓度范围并不适用于每个人的具体情况。
举例：
如一般人的茶碱的有效血药浓度范围是1020g/ml， 而有的老年人的有效血药浓度仅为4g/ml，当其血 药浓度达到10.7g/ml（一般人的最低有效浓度）时， 却出现了茶碱中毒反应。
有效血药浓度范围（therapeutic range）通常是指最 低有效浓度（minimum effect concentration, MEC） 与最低中毒浓度（minimum toxic concentration, MTC）之间的血药浓度范围，又称治疗窗。
临床上常将以此作为个体化给药的目标值，并作为 调整血药浓度和设计给药方案的基本依据。
4.患有肝、肾、心脏等疾病的患者
肝肾功能不全的患者使用经肝代谢消除 （茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生 素等）的药物进。
心功能不全的患者，心输出量减少，使 肝、肾血流量减少致药物（利多卡因等） 消除变慢。
胃肠道功能不良的患者需口服某些药物 时，血药浓度波动大，应监测。
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第二节 TDM的临床指征
第四章 治疗药物监测与个体化给药
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学习目标
➢ 能正确说出TDM的概念、血药浓度与药效的关系，正确说 出治疗窗与目标浓度的异同。
➢ 运用所学公式计算肾功能不全患者的给药间隔，正确率达 100%。
➢ 理解TDM的指征及TDM的临床意义，并能举例说明，正确 率达80%。
➢ 初步学会综合分析TDM的结果，并能提出个体化给药的初 步方案。
➢药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性。
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（一）血药浓度与药理效应
➢药物达一定浓度，药理效应；超过一定浓度，毒副 作用。 ➢多数药物的药效与药物在受体部位的浓度及与受体 结合的程度、时间等相关。 ➢TDM的基本条件是药物浓度与效应具有相关性。 ➢ 大多数抗肿瘤药物药动学个体差异大、药物效应 呈时间 滞后性及量效关系复杂的特点。多数TDM反 应的是药物浓度－不良反应的关系。