脑保护治疗

胞内Ca2＋大量增加还可激活磷脂酶A2和磷脂酶C,使细 胞膜脂质降解,并释放大量花生四烯酸 (AA) 、白三烯、血 小板活化因子,使血管收缩,血脑屏障破坏；此外,上述被激 活的前二因子,再加PKC,蛋白酶SⅠ、蛋白酶SⅡ、核酸内 切酶等最终可导致脑细胞死亡。
2.脑细胞内镁离子减少
因脑灌注减少,细胞能量代谢障碍,以致细胞排钙保镁 能力下降,而细胞内Ca2＋超载是通过NMDA 受体介导的。 Mg2＋是NMDA 受体的非竞争性拮抗剂,故Mg2＋有细胞保 护作用。
3.兴奋性氨基酸(EAA) 的细胞毒性作用
兴奋性氨基酸脑内以谷氨酸为主。脑细胞能量代谢 下降时,细胞膜Na＋-K＋-ATP酶活性下降,细胞外K＋大量增 加,神经元去极化,使谷氨酸大量释放；同时因Na＋/K＋跨 膜梯度被破坏,及神经元去极化,抑制了胶质细胞对谷氨酸 的摄取,使细胞间隙谷氨酸大量积聚。
性Ca2＋通道开放,大量Ca2＋内流。②因K＋和蛋白激酶细 胞 (PKC) 等的作用,和EAA,内皮素 (ET) ,NO等物质的增 加均可导致受体依赖性Ca2＋通道开放,进一步加剧Ca2＋内 流。③内Ca2＋增加可激活磷脂酶,产生甘油二脂、前列腺 素等,它们促使细胞内储存的Ca2＋从储存器钙池,如线粒体, 释放到细胞内。④自由基使细胞膜发生脂质过氧化反应, 影响膜通透性及离子运转,导致Ca2＋内流。⑤多巴胺、5HT、Ach等的增加促使Ca2＋内流及细胞内钙释放。
EAA毒性损害和自由基毒性损害等等。因为这一联串的 病理损害密切相连,一种损害触发另一种损害,故称瀑布效 应；而脑细胞内钙离子超载是始动环节,也是神经元死亡 的共同通路。这些病理变化主要在半暗带内进行,今分述 如下：
1.脑细胞内钙超载
正常时脑细胞内外钙浓度是胞内少,胞外多,相差近万 倍。主要由电压依赖钙通道、…等来维持正常梯度。其超 载原因是：①ATP 合成减少,离子泵功能下降,使大量Na＋ 内流,K＋外流,细胞膜电位下降产生去极化,导至电压依赖
⑥缺血激活的小胶质细胞也可产生神经毒素,如NO、活性 氧、前列腺素等。
7.小胶质细胞的活化
大脑的免疫细胞──小胶质细胞在炎症发生过程中也 起了重要作用,因缺血而活化了的小胶质细胞产生大量的 NO、TNF-α、IL-β、自由基及类花生酸(eicosanoids)物
通时的再灌注损伤；但若维持足够的平均动脉压则可使组 织充分灌流,尽快消除损伤的毒性损害。因此,脑缺血后 0.5~12小时之内进行脑保护治疗起关键作用。
一.梗死灶周边半暗带内的病理生理过程──梗塞瀑布
脑局部缺血后立即出现细胞能量耗竭,乳酸堆积大量增 加,离子稳态破坏,钙离子细胞内超载,神经递质异常释放,
中枢神经系统的炎症反应和神经退行变性的发生密切 相关。脑梗死时同样有因缺血缺氧后产生的脑组织退行变 性,其发生白细胞浸润,出现在缺血后6 ~ 24 h 内,促使白细 胞向血管外迁移的细胞因子产生在脑梗死的初次部位,它 们有前炎性细胞因子、粘附因子、趋化因子等。
而再灌注受损脑细胞可产生大量血小板活化因子、肿 瘤坏死因子α等,从而诱导内皮细胞表达细胞黏附分子-1 (ICMA-1)等细胞黏附因子,这些因子与中性粒细胞表面的
EAA 则通过激活 N-甲基-天门冬氨酸 (NMDA) 受体2＋超载, 这样就造成恶性循环。所以EAA 主要是通Ca2＋超载介导 使脑细胞损伤的。
此外,EAA 也刺激一氧化氮合酶(NOS) 产生过量的NO 毒害脑细胞。
4.糖代谢障碍
血糖的高低和血氧饱和度是决定神经细胞产能过程的
5.自由基毒性作用
正常时脑内自由基处于产生-消除的平衡状态,它有解
毒和降解作用,主要从黄嘌呤及其氧化酶,NOS 产生。脑梗 死时它主要产生于再灌注期,此时黄嘌呤氧化酶及游离脂 肪酸增加,它们作用于细胞膜,导致脂质过氧化反应瀑布效 应,使相关蛋白变性,DNA 断裂,和诱导EAA 释放增加。
6.炎症反应的发生
的补体受体发生反应,使中性粒细胞与血管内皮细胞黏附, 中性粒细胞得以穿过血管壁进入脑实质,结果：①微血管 堵塞②激活的炎症细胞和受损的神经元产生大量调节因子, 加重了脑损害③中性粒细胞产生诱导型的 NOS,从而生成 大量有毒的 NO 毒害脑细胞④缺血的神经元产生肿瘤坏 死因子(TNF-α)加重缺血损害⑤缺血的神经元表达CoX2 (一种通过产生过氧化物,和前列腺素来调节缺血损害的酶)
脑梗塞治疗的关键是开通脑血管恢复脑灌注。巳知梗 塞灶中心周围有一半暗带。梗死灶是不能恢复的,而其周 围的半暗带在超早期是可逆的；因此挽救半暗带缩小梗塞 灶,进行脑保护治疗同样是关键性的。
缺血灶周边的半暗带病理生理变化过程仍未完全明了, 现在知道缺血发生后8~10分钟内,缺血中心开始不可逆坏 死,周边逐渐形成半暗带,若及时开通血管恢复足够的脑灌 流,半暗带可以逆转。PET 研究显示失去溶栓机会的脑梗 死患者,其局部缺血组织出现持续7~14天的代谢障碍,和 (有40%患者在血栓形成18小时后血栓自溶) 血管自动开
两大要素。正常时在有氧情况下,1分子葡萄糖代谢通过三 羧酸循环可生成 36 个分子ATP；脑缺氧时依赖于能量代 谢的电活动在短时间内即可出现等电位状态。而通过无氧 酵解1分子葡萄糖只产生2分子 ATP.可见缺氧造成的ATP 降低不能通过糖的无氧酵解来缓解。又因磷酸果糖激酶是 pH 高度依赖性酶,在酸中毒情况下是不可能进行有效的酵 解过程的；很多依赖ATP 的过程,如对维持代谢和离子内 环境稳定有重要作用的细胞膜泵就会受损。能量代谢水平 如丙酮酸、乳酸也受到严重影响。因此,乳酸、丙酮酸大 量增加,并且 L／P 比值变小,出现代谢性酸中毒和自由基 大量释放。
Ma2＋参加代谢过程中各种酶的活动,若Ma2＋下降则 花生四烯酸产生自由基增多。
Ma2＋可抑制EAA 释放,调节能量代谢,减少Ca2＋内流.
若胞外Ma2＋增加,可以适当增加胞膜外向电流,,使细 胞膜超极化,从而稳定细胞膜。 脑灌注减少则胞外Mg2＋代 偿性内流,但终不能达到正常时胞内浓度,反使胞外Mg2＋浓 度下降,致使细胞膜不稳定。