16. 药物制剂技术.第十六章 膜剂与涂膜剂

涂膜剂的处方：
药物 成膜材料：聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩甲
丁醛、聚乙烯醇、火棉胶。
挥发性有机溶剂：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙
醚等，或使用不同比例的混合溶液。
（增塑剂）：邻苯二甲酸二甲酯、甘油、丙二
醇、山梨醇
涂膜剂制法：
涂膜剂中所含的药物 如能溶于上述溶剂时可以直接加入溶解， 如不溶时先用少量溶剂研细后再加入； 如为中草药则先要制成乙醇提取液或其提 取物的乙醇、丙酮溶液，再加到成膜材料溶 液中。
第十六章 膜剂与涂膜剂
第一节 膜
定义：
剂
系将药物溶解或分散于成膜材料溶液中或 包裹于成膜材料隔室内，通过成膜机制成的 薄膜状分剂量制剂。 适用于口服、舌下、眼结膜囊、皮肤以及 各种腔道等多途径和方法用药。 体积小、重量轻、携带方便
膜剂的厚度和面积
视用药部位的特点和含药量而定： 厚 度 一 般 为 0 . 1 ～ 0 . 2 mm ， 通常 不 超过 1mm。 面积为1cm2者供口服，0.5cm2者供眼用， 5cm2 者供阴道用，其他部位应用者可根据需 要剪成适宜大小。
（ 3 ）增塑剂用量应适当，防止药膜过脆 或过软
（2）热塑制膜法
系将药物细粉和成膜材料如EVA颗粒相混 合，用橡皮滚筒混炼，热压成膜，随即冷却，
脱膜即得。
或将热熔的成膜材料如聚乳酸等，在热熔 状态下加入药物细粉，使其溶解或均匀混合， 在冷却过程中成膜。本法的特点是可以不用 或少用溶剂，机械生产效率高。
格压痕应均匀清晰，并能按压痕撕开。膜剂
的成膜材料、辅料和包装材料均应性质稳定
，无刺激性、无毒性并不与药物发生理化作
用。
2、重量差异
照下述方法检查，应符合规定
平均重量 0.02g及0.02g以下 0.02g以上至0.20g 重量差异限度 ±15% ±10%
0.20g以上
±7.5%
检查法 除另有规定外，取膜片20片，精密称定总重量 ，求得平均重量，再分别精密称定各片的重量。每片重量与 平均重量相比较，超出重量差异限度的膜片不得多于 2 片， 并不得有1片超出限度的1倍。 凡进行含量均匀度检查的膜剂，一般不再进行重量差异 检查。
常用的成膜材料
天然的高分子材料：明胶、虫胶、阿拉伯 胶、淀粉、糊精、琼脂、海藻酸、玉米朊、 纤维素等。 多数可降解或溶解，但成膜、脱膜性能较 差，故常与其他成膜材料合用。
常用的成膜材料
合成的高分子材料： 聚乙烯醇类化合物、丙烯- 醋酸乙烯共聚 物、丙烯酸共聚物、纤维素衍生物类、聚维 酮、硅橡胶、聚乳酸等。 成膜性能优良，成膜后的抗拉强度和柔韧 性均较好。
膜剂在生产与贮藏期间应符合下列 有关规定
一、成膜材料及其辅料应无毒、无刺激性、 性质稳定、与药物不起作用。常用的成膜材 料有聚乙烯醇、丙烯酸树脂类、纤维素类及 其他天然高分子材料。 二、药物如为水溶性，应与成膜材料制成 具有一定黏度的溶液；如为不溶性药物，应 粉碎成极细粉，并与成膜材料等混合均匀。
( 三 ) 扩散系数
药物的扩散系数指两方面而言，一是指在 成膜材料中的扩散系数，一是指在释放介质 中的扩散系数。 药物在不溶性成膜材料中的扩散速度，决 定于药物在膜表面的浓度和膜内部的浓度差， 这是扩散的动力，也决定于药物分子量大小 和扩散系数。
( 三 ) 扩散系数
扩散系数大小与成膜材料的种类有关，又与成 膜材料中加入的交联剂、增塑剂及溶剂有关。 交联剂和增塑剂能导致膜剂的孔隙率降低，结 果降低了扩散系数。 有些填充剂还可以吸附药物使扩散速度降低。 药物的分子量或分子体积增大，扩散系数减小， 但据药物通过微孔扩散的情况，如果药物的分子体 积太大就有可能不易透过膜。 药物分子在释放介质中的扩散系数大小也与释 放介质的粘度有关。
膜剂的特点：
⑥采用不同的成膜材料及辅料可制成不同释药 速度的膜剂。因此亦可制成缓释剂型。
⑦工艺简单，易于掌握。一般医院制剂室也可 以小量生产。药厂大量生产时，可用制膜机并易于 实现自动化和半无菌或无菌操作。
膜剂的主要缺点： 载药量较少，不适于剂量较大的药物。
膜剂的分类
按膜剂的结构类型分类： 单层膜、多层膜、夹心膜 按膜剂的给药途径分类： 口服膜剂、口腔用膜剂、植入膜剂、 眼用膜剂阴道膜剂、皮肤、粘膜用膜剂
2、按膜剂的给药途径分类
阴道膜剂 包括局部治疗用和避孕药膜。主要
用于治疗阴道疾患或用于避孕。 如克霉唑药膜、避孕膜剂等。 皮肤、粘膜用膜剂 用于皮肤或黏膜的创伤 或炎症，膜剂既可起治疗作用又可起保护作用，有 利于创面愈合。 如止血消炎药膜、冻疮药膜等。
膜剂的质量要求
1. 成膜材料及辅料应无毒、无刺激性、性 质稳定，与药物不起作用。常用的成膜材料 有聚乙烯醇、丙烯酸树脂类、纤维素类高分 子材料等。
膜剂的释药原理及影响释药速度的 因素
( 一 ) 溶解度 ( 二 ) 分配系数 ( 三 ) 扩散系数 ( 四 ) 药物量与膜厚度
( 一 ) 溶解度
药物的溶解度包括药物在成膜材料中的溶 解度和在释放介质中的溶解度。 在膜剂中药物在不溶性成膜材料中的释放 过程可分为几个阶段： ①药物分子从晶格中解脱出来；
1、按膜剂的结构类型分类
单层膜 可分可溶性膜剂和水不溶性膜剂两类。
临床应用较多的就是这类膜剂。 多层膜 又称复合膜，为复方膜剂，系由多层 药膜迭合而成，可解决药物配伍禁忌问题，另外也 可制备成缓释和控释膜剂。 夹心膜 即在两层不溶性的高分子膜中间，夹 着含有药物的药膜，以零级速度释放药物。
2、按膜剂的给药途径分类
成膜材料加溶剂 药物和其它辅料 干燥 品。 脱膜
成膜材料浆液 混合液 脱泡 剪切包装
加入 涂膜 成
含量测定
涂膜机示意图
浆液配置时需要注意的问题
（ 1 ）水溶性药物可与增塑剂、着色剂及 表面活性剂一起溶于成膜材料的溶液中。 （ 2 ）难溶性或不溶性药物，应粉碎成极 细粉，并与甘油或聚山梨酯 -80研匀后，再与 成膜材料混匀
( 四 ) 药物量与膜厚度
制备膜剂时，加入药物量多少直接影响药 物的释放速度。释放速度随膜剂中的药物量 的增加而增加。因此增加膜剂中的药物量能 改变药物释放速度，也改变药物治疗所维持 的时间。
膜剂的厚度对药物的释放速度也有影响。 根据扩散定律，扩散速度与膜的厚度成反比。 增加膜剂的厚度，可使药物分子扩散途径增 加，因此释药速度变慢。
聚合度
毛果芸香碱膜剂 处方:
醇解度
硝酸毛果芸香碱15g 聚乙烯醇（05-88）28g 甘油2g 蒸馏水30 ml
制备：称取聚乙烯醇，加蒸馏水，甘油，搅拌溶胀后于 90℃水浴上加热溶解，趁热将溶液用 80 目筛网过滤， 滤液放冷后加入硝酸毛果芸香碱，搅拌使溶解，然后 涂膜，经含量测定后划痕分格，每格内含硝酸毛果芸 香碱2.5mg
（3）复合制膜法
以不溶性的热塑性成膜材料如EVA为外膜， 分别制成具有凹穴的膜带，另将水溶性的成 膜材料如 PVA 用匀浆制膜法制成含药的内膜， 剪切成单位剂量大小 的小块，置于EVA的两 层膜带中，热封即得。 此法一般用来制备缓控释膜剂。
四、质量要求
1 、膜剂外观应完整光洁，厚度一致， 色泽均匀，无明显气泡。多剂量的膜剂，分
3、含量均匀度检查
供试片 10 片，照各片药膜剂项下规定 方法，分别测量含量，其平均含量应符合 规定，凡规定含量均匀度检查的，无须做 重量差异检查。
4、微生物限度检查
不得检出大肠杆菌、铜绿假单胞菌、 金黄色葡萄球菌等致病菌及活螨、螨卵 等。每10平方厘米药膜，细菌数量不得超
过100个，霉菌、酵母菌不得超过10个。
膜剂的质量要求
2. 原料药物如为水溶液，应与成膜材料制 成具有一定浓度的溶液；如为不溶性原料药 物，应粉碎成极细粉，并与成膜材料等温和 均匀。
膜剂的质量要求
3. 膜剂外观应完整光洁、厚度一致、色泽 均匀、无明显气泡。多剂量的膜剂，分格压 痕应均匀清晰，并能按压痕撕开。
膜剂的质量要求
4. 膜剂所有包装材料应无毒性、能够防止 污染、方便使用，并不能与原料药物或成膜 材料发生理化作用。 5. 除另有规定外，膜剂应密封储存，防止 受潮、发霉、变质。
( 二 ) 分配系数
分配系数大小也影响药物的释放速度。分 配系数等于药物在释放介质中的溶解度与药 物在成膜材料中的溶解度之比。用公式表示 如下： K ＝ Cs/Cp K为分配系数，Cs为药物在释放介质中的 溶解度， Cp 为药物在成膜材料中的溶解度。
( 二 ) 分配系数
当成膜材料为不溶性聚合物，分配系数很小时， 药物的释放为零级释放，即释放速度保持不变，这 时分配系数与释放速度是直线关系。 当分配系数增大并超过一定值时，则药物的释 放速度与分配系数无关，分配系数变化不影响药物 的释放速度，而药物的释放速度只决定于扩散系数。 药物的分配系数与其结构有关。因此，制备膜 剂时，成膜材料可根据临床对释放量和释放速度的 要求，结合分配系数加以选择。
常用的成膜材料
附加剂
增塑剂：甘油、丙二醇、山梨醇等
着色剂：色素
遮光剂：二氧化钛
脱膜剂：液体石蜡等
矫味剂：蔗糖、甜菊苷等
表面活性剂：聚山梨酯80、豆磷脂等
填充剂：淀粉、碳酸钙等
膜剂的制备
膜剂的组成 ：
主药 成膜材料 增塑剂 表面活性剂 填充剂 着色剂 脱膜剂
0-70% （PVA、PVP、EVA等） 30-100% （甘油、山梨醇等） 0-20% （tween-80、SDS-Na、豆磷脂） 1-2% （CaCO3、SiO2、淀粉、糊精） 0-20% （TiO2、色素等） 0-2%w/w （液体石蜡、甘油、硬脂酸、tween-80） 适量
第二节 涂膜剂
涂膜剂是将高分子材料及药物溶解在有机 溶剂中制成的外用液体涂剂。 用时涂于患处，溶剂挥发后形成薄膜，对 患处有保护作用，同时能逐渐释放所含药物 起治疗作用。 例如伤湿涂膜剂，冻疮、烫伤涂膜剂等。
优点： 制备工艺简单，无需机械设备，不用裱褙 材料，使用方便，适用于过敏性皮炎、牛皮 癣、神经性皮炎等皮肤病的治疗。 如氢化可的松涂膜剂、冻疮涂膜剂等。
膜剂的特点：
①药物含量准确，稳定性好，吸收快，疗效快。 ②应用方便，可以适合多种给药途径。 ④在生产膜剂过程中避免了粉尘飞扬，易于车间 的劳动保护，适宜于有毒药物的生产。 ⑤多层复方膜剂可代替复方片剂，避免药物之间 的配伍禁忌问题及分析上的干扰检验因素问题。
③通常体积小，重量轻，便于携带、运输与贮存。
2 、性质稳定，无不适臭味，不影响药物的疗
效，同时不干扰药物的含量测定。
成膜材料的条件：
3、有良好的成膜、脱膜性能，制成的膜有具有 一定的抗拉强度和柔韧性。
4、根据膜剂的使用目的，如用于口服、腔道、
眼用膜等，要求迅速溶解于水，能逐渐降解、吸收
或排泄；如用于外用则应能迅速、完全释放药物。
5、来源丰富，价格低廉。
膜剂的制备
膜剂制备方法有三种： 匀浆制膜法 热塑制膜法
复合制膜法
（1）匀浆制膜法：
又称流延法、涂膜法。 将成膜材料溶于适当的溶剂中滤过，与药物溶 液或细粉及附加剂充分混合成药浆，然后用涂膜机 涂膜成所需要的厚度，烘干后根据主药含量计算出 单位剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格，包装即 得。 小量制备时，可将药浆倾于洁净的平板玻璃上 涂成宽厚一致的涂层即可。
②解脱出来的药物分子进入成膜材料的结 构中，并通过膜向膜外扩散；
③药物进入膜周围的释放介质中。
( 一 ) 溶解度
所以药物在成膜材料中的溶解度控制着药物的 释放速度，药物在成膜材料中的溶解度越大，释放 速度也快。 为了增加药物的溶解度，可在难溶性材料中掺 入不同的水溶性成分如PVP等。水溶性成分的加入可 明显增加药物的穿透。同一组成的膜，药物的穿透 率与水溶性成分的比例成正比。 药物在释放介质中的溶解度也影响药物的释放 速度，通常药物在释放介质中的溶解度增大，释放 速度也大。
口服膜剂 指供口服的膜剂。
如安定膜剂（即地西泮膜剂）、丹参膜剂； 口腔用膜剂 供口含、舌下给药和口腔内局 部贴敷的膜剂。 如硝酸甘油膜剂、甲硝唑牙用膜剂、口腔溃疡 双层膜剂等。
2、按膜剂的给药途径分类
植入膜剂 指埋植于皮下产生持久药效的膜剂。 眼用膜剂 用于眼结膜囊内，可延长药物在眼
部的停留时间，并不影响视力，能以较少的药物达 到局部高浓度。 如毛果芸香碱眼用膜剂等。
膜剂的组成
1. 主药 2. 成膜材料 3. 附加剂
成膜材料
膜剂中膜是药物的载体，因此作为成 膜材料对膜剂的成型和膜剂的质量有很大 的影响。
成膜材料的条件：
1 、 必须பைடு நூலகம்理惰性，无毒性、刺激性， 不 干扰机体的防卫和免疫机能，外用应不妨碍组织的 愈合过程，不过敏，能被机体代谢或排泄，长期应 用无致畸、致癌等有害作用。