替加环素的PK PD和剂量选择

1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
替加环素----
代谢
替加环素在体内并不经过广泛的代谢 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替 加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物 质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物 和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量
线性增加 食物可以提高替加环素的耐
受性，但对替加环素的药代 动力学没有显著性影响
吸收
MUＲALIDHAＲAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et al． Phar macokinetics of tigecycline after single and multiple doses inhealthy subjects ［J］． Antimicrob Agents Chemother，2005，49 （1) : 220 － 229 ．
• t½ = 42.4 h
时间(h)
Cmax ：血药峰浓度；Cmin ：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t½ ：药物半衰期
a:首剂给予替加环素100mg ，随后每12h 给予50mg，输注30分钟。
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.
替加环素预测血清浓度(μg/ml)
• 替加环素的药代动力学特点a
• Cmax = 0.87 μg/mL • Cmin = 0.13 μg/mL • AUC0-24h = 4.7 μg•h/mL
碳青酶烯类药物的使用情况
2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况
2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况
药物
使用金 2013
额 DDDs(万
(万元)
)
2014
DDDs( 万)
占总消 耗量构
成比
占同类 药
构成比
金额／DD D
环比
亚胺培南 54487 85.91 102.83 1.63 34.32 529.86 19.70
肝肾功能不全患者剂量调整
轻度肝功能损 中度肝功能 重度肝功能损
害
损害
害
替加环素
无需调整剂量
无需调整剂 量
肾功能损害
首剂100mg， 维持量
25mg,q12h
接受血液透析患者
替加环素
无需调整剂量
无需调整剂量
替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐
a. 万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中 1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书 1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
普通拟杆菌
产气荚膜梭 微小消化链
菌
球菌
流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 嗜肺军团菌
非典型性病原体 1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
产酸克雷伯 菌 咽颊炎链球 菌族
产气荚膜梭 菌
药物的治疗作用---适应症
替加环素（美国FDA批准）
治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感 染(cSSSI) 社区获得性细菌性肺炎 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)
目录 • 概述 • 替加环素的药动学（PK） • 替加环素的药效学（PD） • 替加环素的剂量选择
药物效应动力学（PD）
药物的作用机制 药物的治疗作用
药物的量效关系 药物的不良反应
Please write down of contents explanation for Business Area.
因呕吐导致停药
药物相互作用
药物
潜在的相互作用
地高辛 华法令
细胞色素P450
1、产品说明书。
• 地高辛不影响替加环素的药代动力 学特性。因此，替加环素与地高辛 合用时两者均无需调整剂量
• 替加环素未显著改变华法令对国际 标准凝血时间比(INR)的影响
—
2.28/1.73
肺组织a 1.替考8拉.6倍宁起效慢2，.0/24.08~72小时—
滑液b 骨a
2.0替.58倍考拉宁首0剂.3/须0.3 加倍
—
0.35倍
0.4/0.3
—
a. 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注
0.60 374.39 -65.36 2.11 58.74 249.15 9.17 793.71 46.90
中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物使用强度前20位的省
区
省区市 医院数
使用强度 数值 排序
金额／DDD
数值
排序
构成比
数值
排序
北京
16
天津
3
上海
6
浙江
5
内蒙古
1
海南
4
福建
4
江苏
6
江西
3
重庆
5
河北
7
替加环素（国产）
注射用替加环素说明书
替加环素（泰阁）
替加环素分子发生两种降解的具体位置3
溶解 冻干 重构 稀释
3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）
SLD_TYG_150422_4918_Approved
替加环素降解后引起抗菌活性下降3
根据环境pH不同而发生不同降解过程
当溶解于pH=7.8的水
8.96
4
9.41
2
7.74
7
7.54
8
8.14
5
6.28
13
7.46
9
7.76
6
6.79
10
5.38
18
5.41
17
6.15
15
6.42
12
4.87
20
6.44
11
5.27
19
4.78
21
5.43
16
16
碳青霉烯类药物使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性
结论： 亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。
Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;46:2920-2925.
意大利的 Matteo Bassetti 等学者系统论述了当下 MDR 肠杆菌的研究现状
四环 素类
短效：四环素 士霉素 中效：美他环素 地美环素 长效：多西环素 米诺环素
传统应对方法不能同时减少替加环素氧化和差向异构化3
3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）
SLD_TYG_150422_4918_Approved
替加环素（泰阁）®拥有“替加环素组合物及制备方法”发明专利， 可同时减少替加环素氧化和差向异构化
R2, P6 R3,P4
1 注射用替加环素说明书.（2014年06月03日）
4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192
药物的基本作用---抗菌谱
弗劳地枸橼酸杆 菌
粪肠球菌(仅限于 万古霉素敏感菌 株)
脆弱拟杆菌
替加环素
阴沟肠杆菌 大肠埃希菌
肺炎克雷伯 金黄色葡萄
菌
球菌
多形拟杆菌 单形拟杆菌
安徽
3
广东
22
吉林
4
山东
7
湖北
9
云南
3
湖南
5
黑龙江
5
陕西
5
4.29
1
594.19
10
4.15
2
619.88
8
3.77
3
630.15
7
3.43
4
717.08
2
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20
3.05
6
568.93
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2.45
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2.04
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1.85
20
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1
替加环素的PK/PD和剂量选择
南昌大学第一附属医院 欧阳爱军 2018.04.01 萍乡
1
目录 • 概述 • 替加环素的药动学（PK） • 替加环素的药效学（PD） • 替加环素临床使用的思考
目录 • 概述 • 替加环素的药动学（PK） • 替加环素的药效学（PD） • 替加环素临床使用的思考
2016中国CHINET
帕尼培南 5336 7.15 7.82 0.12 2.61 682.48 9.29
美罗培南 90531 117.28 153.40 2.43 51.19 590.18 30.80
厄他培南 法罗培南 比阿培南
104 2365 21808
5.16 1.81 18.70
1.79 0.03 6.32 0.10 27.48 0.44
的10%
血浆半衰期（T1/2）长是替考拉宁起效慢的主要原因
替加环素---
排泄
双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便 排泄消除，33%经尿液排泄
总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性
其他
尿 胆汁/粪便
80-90%原形药物经肾脏排泄，是万古霉素 替 考拉宁具有不同程度肾毒性的其中一个原因
当溶解于酸性溶液
➢ 氧化是最重要的降解方式，被氧化 降解为无效的成分
➢ 随着pH下降，氧化降解减少，另 一降解方式发生，即差向异构化
➢ pH较低时，差向异构化成为 主要降解方式
➢ 所谓差向异构化，通俗的理 解就是分子上的一个基团由
左旋变成右旋
抗菌活性下降
R3,p3-5
3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）
替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE， 因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC
1
1 对肺炎链球菌PAE为8.9h 2
1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续 1.8-2.9h
2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h
替加环素作用机理
替加环素通过与核 糖体30S 亚单位结
合、阻止氨酰化 tRNA分子进入核糖 体A 位而抑制细菌
蛋白质合成
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
核糖体保护机制
• 结合位点不同，结合方式独特 • 具有很高的结合力
外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足
替加环素与亚胺培南-西司他丁不 良反应停药率相当
P=0.116
替加环素(n=817) 亚胺培南-西司他丁(n=825)
患者百分比
P=1.00
P=1.00
总停药率
因恶心导致停 药
15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S354–67.
替加环素----
分布
替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%
组织/组织液
穿透率 组织vs.血清
AUC24比值 部位/组织
AUC0-12比值 组织/血清
胆囊a
38倍
23/14
—
结肠a
2.3倍
2.6/1.8
—
皮肤水疱液b
比血浆低26%
—
1.6/2.18
肺泡细胞b
78倍
—
134/1.73
上皮细胞衬液b 比血浆高32%
替加环素（2015抗菌药物超说明书专家共识）
HAP VAP 继发性菌血症 糖尿病足并骨髓炎
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书
替加环素的量效关系
替加环素（说明书）
推荐的给药方案为：首剂100mg，然后50mg／次，1次／12 h
替加环素（2015抗菌药物超说明书专家共识）
HAP VAP:推荐的给药方案为：首剂100mg 1次／12 h
穷人的替加环素
多西环素（强力霉素）
米诺环素（美满霉素）
四环素类作用特点
禁用于8 嗜麦芽窄食 2016CAP
岁以下
单胞菌 指南推荐
对铜绿无效
100mg q12h 胃管注入
联合用药
替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物
在9 位上增加甘氨酰 氨基
1、产品说明书 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.
2. 发明专利申请（申请号200680027182.5）
目录 • 概述 • 替加环素的药动学（PK） • 替加环素的药效学（PD） • 替加环素临床使用的思考
药物代谢动力学（PK）
吸收
分布
代谢
排泄
替加环素---
9位上独特的甘氨酰 氨基
吸收
分子量: 586.65
替加环素----
口服生物利用度非常低 体内药物暴露随剂量增加而