产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

N
C
C
NH N
S
+NH3
N
S O CH3
O
R
COO-
头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等
Common ESBL producers:
• • • • • Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Non-typhoidal Salmonella (in some countries)
Enterobacter Citrobacter, Serratia (175)
??
Imipenem
Ertapenem Cefotaxime Ceftazidime Pip/taz Ciprofloxacin
0
0 14.7 (5.9) 9.5 40.8
0
0 14.4 (2.7) 7.1 50.6
0
0 15.4 (8.1) 13.2 25.2
选择碳青霉烯类抗生素 作为产ESBLs菌株感染 的经验性治疗的合理 性！ Infections Due to Extended-Spectrum Bloodstream
Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574 –4581
Are ESBL producers associated with higher mortality?
• Meta-analysis of mortality from bacteremia with ESBL producers [Schwaber JAC Nov 2007]
– 16 studies from 2000-2006 – Crude mortality ：34% (199/591) for ESBL producers vs. 20% (216/1091) for non-ESBL – Pooled RR 1.85; 95% CIs 1.39-2.47
产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物
经验性治疗疗效比较
碳青霉烯类抗生素
Clinical Infectious Diseases 2003; 39:31–7
产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物
经验性治疗疗效比较
存活率
• 不同抗菌药物治疗方案30天病死 率比较 ：Thirty-day mortality rates – 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) – 头孢菌素 26.9% (7 of 26) – 氨基糖苷类26.9% (7 of 26)
大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA)
80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0
P=0.001 P<0.001 P<0.001
E.coli (All) E.coli (HA) E.coli (CA)
北京协和医院杨启文教授提供
肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA)
（主要是院内分离菌）
大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌
59 47.7
54.6
57.8
60 51.5
60.2
60.2 45.7
61.3
36.6
40.4
38
40.6
2003 2004 2005 2006 2007 2008 Wang 2001 H, Chen 2002 M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897－904
80.0 70.0
60.0 50.0 40.0 30.0 20.0
P=0.177 P=0.404
K.pneumoniae (All) K.pneumoniae (HA) K.pneumoniae (CA)
10.0
0.0
P=0.181
北京协和医院杨启文教授提供
产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）
最近3个月应用抗菌
药物，尤其是β内酰胺类
Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147–151
社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 －危险因素
年龄60岁以上 女性 糖尿病
反复的尿路感染
卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用（氨 基青霉素、头孢菌素、氟 喹诺酮类） 侵袭性泌尿道操作
社区获得感染ESBLs流行情况
Henan
Beijing
Shanghai
1. 2002-2003年 2. 中国7个地区
Wuhan
Zhejiang Hong Kong Guangzhou
3. 社区获得性感染 病人分离的革兰 阴性菌共2099株
肠杆菌科细菌产ESBLs
All (1651) ESBL + ?? E. coli (953) 16 Klebsiella (357) 17
0
0 25.1 20.0 21.7 22.9
Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.
ESBLs – an emerging problem
Glasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London
– First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp
ESBLs are rare in:
• Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumannii
– PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902. 20
社区获得性产ESBLs大肠埃希菌 菌血症－危险因素(注重危险因素评估)
年龄
性别 长期的照顾机构 合并症
初始感染部位
临床表现
J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240– 248
多粘菌素 呋喃妥因等
产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布
亚胺培南和美罗培南的血浆浓度（1g）
（常规剂量：0.5 Q6H；最小剂量： 0.5 Q8H）
T>MICs 40%以上
MIC90 亚胺培南 美罗培南
Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40Hale Waihona Puke Baidu105-109.
医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细 菌50%-60%
94.97 95.96 97.43
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2010 2011 2012
非发酵菌 肠杆菌科细菌
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
CHINET 2010-2012
3
肠杆菌科细菌
最需关注的-内酰胺酶是ESBLs
产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科 俞云松
社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌 >70%
2% 1% 1% 2% 4% 6%
Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp., Serratia spp., and Citrobacter spp. Klebsiella spp. E. coli
• Delay in effective therapy in up to 44% patients with ESBL producers [Schwaber JAC Nov
2007; Goff ICAAC 2006]
社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌 尿路感染－危险因素
复杂性尿路感染 尿路结石 前列腺疾病 最近一年发作3次 以上尿路感染
2010
year
产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加 （Meta分析）
• 产ESBLs菌株与不 产ESBLs菌株血行 感染死亡率比较 的Meta分析 –包括16个研究
–产ESBLs菌株菌 血症死亡率显 著增加(
– pooled RR 1.85, 95% CI 1.39– 2.47, P < 0.001） Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum blactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913–920
Species Distribution of GNB Causing IAIs
2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007
Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Citrobacter freundii others
4% 6%
3%
1%
11%
49%
9% 17%
腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLs
Asia-Pacific Region（SMART 2007）
大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率
SMART, 2002-2012, IAI, China
北京协和医院杨启文教授提供
Data not published
ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制
•超广谱-内酰胺酶(ESBLs) •高产头孢菌素酶(AmpC酶) •极少数菌株产碳青霉烯酶
MDR
(碳青霉烯酶KPC)
XDR or PDR
超广谱-内酰胺酶（extended spectrum lactamases，ESBLs）
• 是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨 基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如 克拉维酸（CA）所抑制。
60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 2005 2006 2007 2008 2009 2011 2012 E. coli K. pneumoniae
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
15
我国耐药监测ESBLs的发生率
%
70 60 50 40 30 20 10 0 28.6 25.7 45.7 34.9
医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素
尿路/血管置管 使用抗菌药物 曾住院 2或3种抗菌药物联用 糖尿病 气管插管 肿瘤 肾功能衰竭 免疫缺陷 曾入住ICU
Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 22
危险因素的阴性预测值更高
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
23
加强 ESBLs的检测
头孢噻肟 头孢他啶
头孢噻肟 ＋ 克拉维酸
头孢他啶 ＋ 克拉维酸
产ESBLs菌株感染治疗药物
治疗药物
碳青霉烯类 复合制剂 头霉素类
氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 甘氨酰环类
（替加环素）
也可取得临床疗 效，但一般不作 为首选。
8% 46%
Acinetobacter spp. Proteus mirabilis Indole-positive Proteus spp.
13%
Other nonfermenters Stenotrophomonas maltophilia
17%
Others
Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.