高级兽医药理学：抗生素概述

• 猪：胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪霍乱沙门氏 • 菌、猪链球菌引起的呼吸道疾病。 • 牛：巴氏杆菌、嗜睡嗜血杆菌、化脓棒状杆菌等引起的呼 • 吸道感染以及运输热、肺炎等；坏死梭杆菌、产黑色拟杆菌 • 引起的腐蹄病。 • 马：主要用于链球菌、巴氏杆菌、变形杆菌、摩拉菌等引 • 起的呼吸道感染。 • 犬：用于大肠杆菌与变形杆菌等引起的泌尿道感染。 • (4) 用量：肌肉注射，一次量， 每公斤体重： 用量： • 猪3-5mg, 牛1.1mg, 马2.2-4.4mg, 一日一次, 连用3日. • 一日龄雏鸡0.1mg/只
• 近年研究的主要动向
• 具备的条件： 具备的条件：
• ▼对细菌的渗透性好； • ▼对β－内酰胺酶高度稳定； • ▼青霉素结合蛋白的亲和性强。
• ▼提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌与厌
氧菌活性，寻找新一代头孢菌素 • ▼大力发展口服头孢菌素：E-1101、LB10827、S-1090和前药型的HR-916、KY-020、 SC-004、SPD-135、Ro41-3399等不仅口服 吸收好，半衰期也有延长。 • ▼研究开发对耐药菌有效的品种 • ▼研究开发长效头孢菌
• ▼用于G¯ 杆菌、绿脓杆菌所致的严重感染，
如败血症、脑膜炎、肺炎等。对厌氧菌也有 效。常用头孢他定（ceftazidime)、头孢哌酮 （cefoperazone)、头孢曲松(ceftriakone)等。
头孢噻呋钠(ceftiofur sodium) 头孢噻呋钠
• 美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式 批准用于1日龄鸡感染的防治。 • （1）药理作用 ） • 抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性 抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、 及一些厌氧菌都有很强的抗菌活性。对大 及一些厌氧菌都有很强的抗菌活性 肠杆菌、多杀性和溶血性巴氏杆菌、伤寒 沙门氏杆菌、链球菌属均有很强的抗菌活 性；对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌也有 很好的作用。
6-氨基青霉烷酸
7-氨基头孢烷酸
Ｂ、青霉素类 Ｂ、青霉素类
▼天然青霉素类 天然青霉素类 ▼耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素 耐酸青霉素： 耐酸青霉素 ▼耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林 耐酶青霉素： 耐酶青霉素 ▼广谱半合成青霉素： 广谱半合成青霉素： 广谱半合成青霉素 ※无抗铜绿甲氧单胞菌活性：氨苄西林、阿莫西 林 • ※有抗铜绿甲氧单胞菌活性：羧苄、哌拉西林、 替卡西林、美洛培南 • ▼主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替 主要用于革兰氏阴性菌的青霉素： 莫西林 • • • • •
致病微生物的变迁
• • • • ●新的病原体不断发现 ●机会致病菌增多 ●耐药菌株增多 ●G(-)杆菌及真菌感染增多
• β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素 • β -lactam antibiotics
• • • • •
(一)、作用机理及耐药机理 一、 (二)、临床上常用的药物 二、 1. Penicillins 2. Cephalosporins 3. 其它β-内酰胺类抗生素
D、其他β-内酰胺类抗生素 、其他 内酰胺类抗生素
• • • • • • • 近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传 统的青霉烷与头孢烯的抗生素， 如氧青霉烷、 青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单 环β-内酰胺等类化合物， 为非典型β-内酰胺 类抗生素， 其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性 能更具特色， 优异品种不断涌现， 已成为化疗 药物中不可忽视的一支新生力量。
• ฀
（2）药动学特点：肌注及皮下注射吸收迅速，血中及 ）药动学特点：
• 组织中药物浓度高，有效血药浓度维持时间长，消除缓 • 慢，半衰期长。头孢噻呋主要的代谢物去呋喃羰基头孢噻 • 呋（DFC）对兽医临床分离的革兰氏阳性菌的抗菌活性与 • 头孢噻呋相同或接近。 • ฀ （3）应用：主要用于治疗敏感菌感染的猪、牛、马、 ）应用： • 犬及一日龄雏鸡。 • 1日龄雏鸡：防治与雏鸡早期死亡有关的大肠杆菌、沙门 日龄雏鸡： 日龄雏鸡 • 氏杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化 • 道、呼吸道感染，每只肌肉注射0.1mg。
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第四代头孢菌素
• ▼ 1992年开始陆续出现头孢匹罗(cefopirome)、头 孢匹肟(cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)与头孢瑟 利(cefoselis)等4种第四代头孢菌素。 • ▼与第三代比 抗菌谱更广 对G+球菌作用增强 与内 与第三代比,抗菌谱更广 球菌作用增强.与内 与第三代比 抗菌谱更广,对 球菌作用增强 酰胺酶的亲和力更低，对其更稳定， 酰胺酶的亲和力更低，对其更稳定，对细菌细胞膜 的穿透性更强。 的穿透性更强。 • ▼结构特征 结构特征: 结构特征 • ①在主核的7位连有2 氨基噻唑α 甲氧亚胺基乙酰基 侧链。 • ②3位存在的季胺基团与分子中的羧基形成内盐。
• 化学治疗药物进展
• ฀ 化学治疗药物 • Ideal: • ฀ 对细菌等病原微生物、寄生虫和癌细 胞有选择性杀灭作用对Host无毒或轻度毒 性 • Note • ฀ Host, Pathogen and Drugs • ฀ Reasonable, Safety and Effective
฀ 化疗指数 化疗指数Chemotherapeutic index
作用机制
• • • • • • • • —抑制细胞壁合成 ●细菌细胞壁 保持细菌外形 维持渗透压，防止细胞溶解 ●基础组成：肽聚糖peptidoglycan 多糖(saccharide) + 多肽(polypeptide) 肽的末端：฀ D-丙氨酰基-D丙氨酸(D-Alanyl-D-Alanine)
主要代表药物
• 第1代 代 • ฀ 苄 • ฀ • ฀ • ฀ 头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢羟氨
• 第2代 代 头孢克洛、头孢孟多、头孢呋新、头孢雷特、头孢尼西 头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮 头孢匹罗、头孢匹肟、头孢唑兰、头孢瑟利 • 第3代 代 • 第4代 代
（１）抗菌作用与临床应用
Ｃ、头孢菌素类 Ｃ、头孢菌素类Cephalosporins 头孢菌素类
• 在头孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同 侧链而制成的人工半合成抗生素。具有抗菌谱 广、杀菌力强、对胃酸及β-内酰胺酶稳定、毒 副反应小等优点。按合成先后及抗菌作用特点 以代分类。
• 碳青霉烯类 种)：帕尼培南[15]、美洛培南[16] 碳青霉烯类(2种 ： • 青霉烯类 种)：法罗培南[17] 青霉烯类(1种 ： • β-内酰胺酶抑制剂制剂 种)：他唑西林[18] 内酰胺酶抑制剂制剂(1种 ： 内酰胺酶抑制剂制剂 • 氨基糖苷类抗生素 种)：阿贝卡星[19]、依替米 氨基糖苷类抗生素(2种 ： 星[20] • 大环内酯类抗生素 种)：克拉霉素[21]、地红霉 大环内酯类抗生素(3种 ： 素[22]、泰利霉素[23] • 安莎类抗生素 种)：利福布汀[24] 安莎类抗生素(1种 ： • 链阳霉素类抗生素 种)：新链阳菌素[25] 链阳霉素类抗生素(1种 ：
• • • • • • • 化疗指数=LD50/ED50 化疗指数越大则说明药物毒性越低 治疗指数大于5，可做临床研究 治疗效果越高？ 安全系数= LD5/ED95 Or = LD1/LD99 基本无害剂量/基本有效剂量
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20世纪90年代抗生素与抗菌药物研究获得了 一定进展,各国依然重视新抗生素筛选,在国际性抗 生素学术期刊J.Antibiotics报道的新天然抗生素中, 抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗原虫与寄生虫等抗 感染的抗生素共有699种,占同期发现新抗生素总 数1728种的40.5%。 自1990年来,各国首次上市的25种抗细菌抗生 素中,有头孢菌素14种,大环内酯3种,碳青霉烯和氨 基糖苷各2种,青霉烯、β-内酰胺酶抑制剂复合剂、 安莎类抗生素和新链阳菌素类抗生素各1种。
• 【第一代】 第一代】
• ▼抗菌谱与青霉素相似 抗菌谱与青霉素相似，对金葡菌产生的β-内
• 酰胺酶（青霉素酶）较稳定，但不如二、三代。
• ▼主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感G¯ 菌感
• 染，常用头孢噻啶(cephaloridin)、头孢噻吩 • (cephalothin)、头孢唑啉(cephazolin)。
菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路 感染等。常用头孢呋辛（cefuroxime)、头孢孟多 （头孢羟唑,cefamandole) 。
• 【第三代】 第三代】
• ▼对G+菌作用不如第一、二代，对G¯ 菌如 菌作用不如第一、 菌作用不如第一 二代，
肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强作用， 肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强作用， 内酰胺酶有较高的稳定性。 对β-内酰胺酶有较高的稳定性 内酰胺酶有较高的稳定性
常用β-内酰胺类药物 常用 内酰胺类药物
A.β-内酰胺类的化学结构 内酰胺类的化学结构
• ▼青霉素类由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA） 和侧链（R-CO-）组成；头孢霉素类由母核7氨基头孢烷酸（7-ACA）和侧链（R-CO-）组 成。 • ▼母核中β-内酰胺环是抗菌作用所必需，侧链 则决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。
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MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 *耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义： 耐甲氧西林葡萄球菌（ 耐甲氧西林葡萄球菌 、 ）的含义： 1. 对所有β-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗 生素耐药 2. 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环 素类也耐药 3. 万古霉素和替考拉宁极少耐药 CoNS： Coagulation Negative Staphylococcus 凝固酶阴性葡萄球菌
Mechanism of Action--抑制细胞壁合成 抑制细胞壁合成
• 青霉素、头孢菌素 青霉素、 • ▼ 与菌体内受体PBPs共价结合฀ 抑制转肽反 • 应, 肽聚糖合成终止฀ Cell death • ▼ β-内酰胺环与粘肽五肽的最后二肽（D-丙• DD-丙）立体构型似 • ▼细菌自溶 • 多数细菌，尤其是G+菌类 • 产生降解酶(autolysins)：细胞壁正常修复 • 青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效 • 细菌生长฀ 合成细胞壁฀ 杀菌฀ 杀菌剂
• 性能特征 性能特征: • ▼ ①对ＰＢＰｓ有高度亲和力。 • ▼ ②可通过Ｇ-性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高 浓度。 • ▼ ③具有较低的β 内酰胺酶亲和性与诱导性,对染色体介导的 和部分质粒介导的β内酰胺酶稳定。因而对Ｇ+菌、Ｇ-菌、厌 氧菌显示广谱抗菌活性,与第三代头孢菌素相比,增强了抗Ｇ+ 菌活性,特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性,头孢匹罗和 头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,头 孢瑟利还有较强的抗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)活性。
【作用机制】 作用机制】
抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻 碍细菌细胞壁的合成 ■ 还具有触发细菌自溶酶活性的作用，则可杀 灭细菌 ■ 由于哺乳动物细菌无细胞壁，不受β-内酰胺 类抗生素的影响，故对人体的毒性小。
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作用机制
• PBPs——细菌细胞壁黏肽合成酶 黏肽合成酶，就是位 黏肽合成酶 • 于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青霉素 青霉素 • 结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs） 结合蛋白 • 此乃β-内酰胺类抗生素的作用靶点 作用靶点，这些蛋白 作用靶点 都能被青霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修 饰。
• 【第二代】 第二代】
• ▼ 对G+菌作用与第一代相仿或略差，对G¯ 菌 菌作用与第一代相仿或略差， 菌作用与第一代相仿或略差
• 作用明显增强、抗菌谱较第一代广，但对绿脓 作用明显增强、抗菌谱较第一代广， • 杆菌无效，对多数β-内酰胺酶稳定 内酰胺酶稳定。 杆菌无效，对多数 内酰胺酶稳定
• ▼治疗大肠杆菌、克雷伯氏菌、吲哚阳性变形杆