脓毒症百年
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炎症参数
白细胞过多或者过少 C反应蛋白 (CRP) 增高(比正常高2个标准差) 降钙素原 (PCT) 增高(比正常高2个标准差)
组织灌注参数
无法解释的高乳酸血症 毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑
脓毒症的诊断标准
器官功能障碍参数
无法解释的低氧血症 急性少尿 凝血异常 肠梗阻 高胆红素血症 血小板减少
PIRO概念
临床
P I R O 年龄, 酗酒, 激素或免疫抑制剂 部位特异性(如肺炎, 腹膜炎) 全身不适, 体温, 心率, 呼吸频率 血压, 尿量, Glasgow昏迷指数
其他检查
免疫学监测, 遗传因素 X-线, CT扫描, 细菌学 WBC, CRP, PCT, APTT 氧合指数, 肌酐, 胆红素, 血小板
the Grading System for Site and Severity of Infection (GSSSI) 感染部位和严重程度的评分系统
脓毒症休克
严重脓毒症加上急性循环衰竭, 其特点是尽管血 容量已经补足,仍然有除了脓毒症外别的原因无法 解释的持续性动脉低血压 尽管有足够的液体复苏，低血压至少1小时 （ S<90mmHg ，或比患者平时的血压降低 40mmHg ）； 或 需要用血管收缩剂维持收缩压 ≥ 90mmHg 或平均动 脉压≥70mmHg
病理生理机制
内毒素常可在脓毒症病人的血中检测到
在没有明确的革兰阴性菌感染证据时，可能是消化道 细菌移位的结果
内毒素水平与高并发症相关 发热病人菌血症的早期标志 内毒素水平测量: 难于精确测定
Limulus试验(特异性较差，真菌可阳性) 化学发光分析法：可靠而迅速, 需进一步确证
TLR4
分子复合物
MD2
LPS信号 启动
单个核细胞 巨噬细胞 中性粒细胞
放大信号和传递到 其他细胞和组织
介质产生和释放
病理生理机制
细胞因子:TNFα和IL-1
白细胞黏附、局部炎症、中性粒细胞激活、发热、红 细胞生成抑制、减少脂肪酸合成、抑制白蛋白合成 浓度与患者预后有关
TNFα和IL-1注入动物体内可复制出严重脓毒症和 器官衰竭的全部血流动力学和生化特征 严重感染模型中阻断TNF和IL-1可避免并发症发 生 HMGB1 , MIF，凝血和免疫反应
脓毒症的诊断标准
感染: 已证明或疑似的感染,同时含有下列 某些征象 一般特点
发热或者体温过低 心动过速 呼吸急促 精神状态改变 无法解释的高糖血症
Vincent JL, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173:256-63
脓毒症的诊断标准
定义
顽固性脓毒症休克：脓毒症休克>1h，对 液体和血管收缩剂无反应 多器官功能障碍综合征：一个以上器官功 能障碍，需要干预去维持内环境的稳定
器官功能障碍一些普遍使用的标准
轻度
肺 肝 低氧/高碳酸血症需辅助通气3-5天 胆 红 素 2-3mg/dl 或 其 他 肝 功 试 验 >2倍正常值, PT升高达2倍正常值 少 尿 (<500ml/d) 或 血 Cr 升 高 (23mg/dl) 不能耐受肠道进食>5天 凝血酶原时间 ≥ 125% 正常值 , 血小 板<50-80×109/L 精神错乱 轻度感觉神经异常 射血分数 (EF) 下降 , 持续的毛细血管 渗出
•年龄参与调节机体对脓毒症的反应 •病史也是一个因素, 如肝硬化或接受免疫抑制治疗 •遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用, 并 且调节个体对治疗的反应 •大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相 关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等
P
感染的特点由微生物种类、感染源决定 结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定
重度
ARDS要求PEEP≥10cmH2O 及FiO2 ≥0.5 黄疸, 胆红素8-10mg/dl
肾
需透析
胃肠道 血液系统 中枢神经 周围神经 心血管
需输血的应激性溃疡,非结石性胆 囊炎 DIC 昏迷 运动及感觉神经联合缺陷 低血压状态, 对升压药无反应
流行病学
美国 :750,000例严重脓毒症/年,病死率 约29% 欧洲（SOAP）:ICU病人脓毒症患病率 >35%，病死率27% 法国:1979年83/10万，2000年240/10万 1958－1997年文献：脓毒症休克的死亡 率下降, 但由于发病人数增多, 所以死于 脓毒症的病人总数是增加的
Baidu Nhomakorabea 病理生理机制
其它的细菌毒素如G+菌释放的粘肽和脂磷壁酸, 也可诱导与脓毒症相关介质产生 血流动力学变化与微生物的种类(G+或G-）相 关性研究，结果前后不一致，目前认为血流动 力学反应与微生物的种类无关 并不意味致病微生物的种类特异性无关紧要
尽管机体对所有微生物产生相似的内在免疫反 应, 也仍存在可调节性的病原特异的反应
严重脓毒症病原学
50 40 30 20 10 血流 非血流 合计
％
0
G+菌
G-菌
真菌
复合菌
普通菌
n=866，8所大学医学中心
血流感染的易患因素
糖尿病 淋巴增殖性疾病 肝硬化 烧伤 创伤性检查 中性粒细胞减少症 停留尿管 憩室炎，内脏穿孔 静脉导管 植入机械装置 烧伤 中性粒细胞减少症 静脉吸毒 化脓性链球菌感染 中性粒细胞减少症 使用广谱抗生素
mixed anti-inflammatory Response syndrome
脓毒症
定义
菌血症：血中有细菌，血培养证实 败血症：血中有微生物或其毒素 全身炎症反应综合征(SIRS , 1991年) 病人符合以下至少两项:
发热或者体温过低：体温 > 38C或 < 36C 心动过速：心率 > 90次/min 呼吸急促或过度通气：R > 20次/m或PaCO2 < 32 mm Hg 白细胞过多或过少：WBC > 12.0 109/L或 < 4.0 109/L或幼稚细胞 > 10%
Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Vincent JL, et al. Crit Care Med (in press) Martin GS, et al. N Engl J Med, 2003,348:1546-54
Martin GS, et al. N Engl J Med, 2003,348:1546-54
革兰阴性菌，以往多 革兰阳性菌 真菌 寄生虫感染
约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌 革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大
Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8
主要内容
定义 流行病学 病理生理机制 诊断 特征 特点 治疗
定义
2001共识会议定义为机体对感染的全身性反应
争论：是一种调节不良的反应，简单定义为对感染 的反应没有包含这层负性的内涵 低体温(<96°F), 或体温过高(>101°F) 心动过速(>90次/分) 呼吸过速(>20次/分) 临床上有明确的感染灶, 至少一个终末器官的灌注 不足或功能障碍 将脓毒症与器官功能障碍联系起来, 但既然脓毒症 是一综合征, “脓毒症综合征”就多少显得有些冗余
脓毒症诊断和治疗进展
对脓毒症的认识
“sepsis”来源于古希腊词, 意为 “腐烂的肉” 十七世纪八十年代, Leeuwenhock第一次用 “animalcules(微小动物)”描述细菌 但直到200年后, 包括Koch, Pasteur, Semmelweis 和Lister在内的现代微生物和医学奠基人才意识到 细菌与感染之间的关系 1914年, Schottmueller报道病原菌进入血流是机 体产生症状和体征的原因, 从而改变了对“sepsis” 的现代理解
ACCP/SCCM共识会议
菌血症 其他 血源性感染 真菌
寄生虫
败血症
SIRS
创伤 烧伤
病毒 其他
胰腺炎
全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系
定义
脓毒症：与感染相关的SIRS
1991年ATS和SCCM共识会议提出
然而, 许多ICU的医生仍然觉得没有明确的脓毒症 的定义 ACCP/SCCM/ATS/ESICM/SIS举办了一次关于脓毒 症定义的会议(2001年) 认为SIRS的诊断标准过于敏感而且缺乏特异性, 指 出更多的脓毒症症状和体征可能会更好地反映对 感染的临床反应
免疫在感染进程中起重要作用
感染 局部炎症 全身炎症(SEPSIS) 适度反应 免疫反应紊乱
失控的全身炎症 (SEPSIS)反应可以造成 免疫功能紊乱(细胞免疫 功能下调) 免疫紊乱导致机体对 感染的易感性增加和毒 性炎性介质释放增加
凝血紊乱
痊愈
严重脓毒症、DIC、脓毒性休克
MODS、MSOF
脓毒症的特征
PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示脓 毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%, 肺部感 染34%(p<0.01)
I
• 感染的微生物种类和感染部位与死亡风险相关性 • Cohen等最近建立了一个评分系统, 对菌血症, 脑膜炎, 肺炎, 皮肤软组织感染, 腹膜炎和泌尿道感染进行评分, 感染部位和致病微生物, 与感染相关的死亡率 (从1,≤5%到4, >30%) • 最近一项研究显示入ICU24小时内发生脓毒症休克的病 人虽然病情更为严重, 但结局比那些在ICU住院24小时 后发生低血压的病人更好
脓毒症诊断与定义中 遇到的一个关键的问 题是疾病过程的异质 性，不同基础疾病感 染及反应是不同的
影响脓毒症的发展以 及结局的因素可以用 PIRO分类
P (predisposing factor) 易患因素 I (infection) 感染 R (response) 机体反应 O (organ dysfunction) 器官功能障碍
脓毒症综合征(1989年由Bone等提出)
Bone假说示意图
促炎机制
正常状态
SIRS状态
抗炎机制
Systemic inflammatory Response syndrome
CARS状态
Compensated anti-inflammatory Response syndrome
MARS状态
流行病学
原发感染部位的变化
1990年以前:腹部 目前:肺部
其中:肺炎40% 腹腔内感染20% 导管和原发性菌血症15% 泌尿系感染10%
Friedman G, et al. Crit Care Med, 1998, 26:2078-86
流行病学
病原微生物学（严重脓毒症和休克）
定义
2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS共识 感染: 由病原性的或潜在病原性的微生物入侵 正常情况时无菌的组织 , 体液或者体腔引起的 病理性过程 脓毒症: 已证明或疑似的感染, 以及炎症反应的 一些症状和体征 严重脓毒症（相似于脓毒症综合征）：并发一 个或以上器官功能衰竭的脓毒症
G－ 菌
G +菌
真菌
病理生理机制
涉及复杂的细胞激活过程，其结果：
细胞因子等炎症介质的释放 中性粒细胞, 单核细胞和微血管内皮细胞的激 活 神经内分泌反馈的参与 补体, 凝血和纤溶系统的激活
启动首先是微生物成分被可溶性的或者结 合于细胞的结构识别分子或受体识别
LPS
LBP
CD14
内毒素脓毒症机制
Levy MM, et al. Crit Care Med, 2003,31:1250-56
严重脓毒症
心血管：S≤90mm Hg，或平均动脉压≤70mm Hg，对静脉 补液无反应 肾：<0.5ml/kg/1h，尽管已有足够的液体复苏 呼吸：PaO2/FiO2≤250，如果肺为唯一的功能障碍的器官， ≤200 血液：血小板计数<8万/l，或比最高值降低50％ 不能解释的代谢性酸中毒：pH≤7.30或BE≥5.0 mEq/L，血 浆乳酸>1.5倍正常值高限 足够液体复苏：PAWP≥12mm Hg，或CVP≥8mmHg
白细胞过多或者过少 C反应蛋白 (CRP) 增高(比正常高2个标准差) 降钙素原 (PCT) 增高(比正常高2个标准差)
组织灌注参数
无法解释的高乳酸血症 毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑
脓毒症的诊断标准
器官功能障碍参数
无法解释的低氧血症 急性少尿 凝血异常 肠梗阻 高胆红素血症 血小板减少
PIRO概念
临床
P I R O 年龄, 酗酒, 激素或免疫抑制剂 部位特异性(如肺炎, 腹膜炎) 全身不适, 体温, 心率, 呼吸频率 血压, 尿量, Glasgow昏迷指数
其他检查
免疫学监测, 遗传因素 X-线, CT扫描, 细菌学 WBC, CRP, PCT, APTT 氧合指数, 肌酐, 胆红素, 血小板
the Grading System for Site and Severity of Infection (GSSSI) 感染部位和严重程度的评分系统
脓毒症休克
严重脓毒症加上急性循环衰竭, 其特点是尽管血 容量已经补足,仍然有除了脓毒症外别的原因无法 解释的持续性动脉低血压 尽管有足够的液体复苏，低血压至少1小时 （ S<90mmHg ，或比患者平时的血压降低 40mmHg ）； 或 需要用血管收缩剂维持收缩压 ≥ 90mmHg 或平均动 脉压≥70mmHg
病理生理机制
内毒素常可在脓毒症病人的血中检测到
在没有明确的革兰阴性菌感染证据时，可能是消化道 细菌移位的结果
内毒素水平与高并发症相关 发热病人菌血症的早期标志 内毒素水平测量: 难于精确测定
Limulus试验(特异性较差，真菌可阳性) 化学发光分析法：可靠而迅速, 需进一步确证
TLR4
分子复合物
MD2
LPS信号 启动
单个核细胞 巨噬细胞 中性粒细胞
放大信号和传递到 其他细胞和组织
介质产生和释放
病理生理机制
细胞因子:TNFα和IL-1
白细胞黏附、局部炎症、中性粒细胞激活、发热、红 细胞生成抑制、减少脂肪酸合成、抑制白蛋白合成 浓度与患者预后有关
TNFα和IL-1注入动物体内可复制出严重脓毒症和 器官衰竭的全部血流动力学和生化特征 严重感染模型中阻断TNF和IL-1可避免并发症发 生 HMGB1 , MIF，凝血和免疫反应
脓毒症的诊断标准
感染: 已证明或疑似的感染,同时含有下列 某些征象 一般特点
发热或者体温过低 心动过速 呼吸急促 精神状态改变 无法解释的高糖血症
Vincent JL, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173:256-63
脓毒症的诊断标准
定义
顽固性脓毒症休克：脓毒症休克>1h，对 液体和血管收缩剂无反应 多器官功能障碍综合征：一个以上器官功 能障碍，需要干预去维持内环境的稳定
器官功能障碍一些普遍使用的标准
轻度
肺 肝 低氧/高碳酸血症需辅助通气3-5天 胆 红 素 2-3mg/dl 或 其 他 肝 功 试 验 >2倍正常值, PT升高达2倍正常值 少 尿 (<500ml/d) 或 血 Cr 升 高 (23mg/dl) 不能耐受肠道进食>5天 凝血酶原时间 ≥ 125% 正常值 , 血小 板<50-80×109/L 精神错乱 轻度感觉神经异常 射血分数 (EF) 下降 , 持续的毛细血管 渗出
•年龄参与调节机体对脓毒症的反应 •病史也是一个因素, 如肝硬化或接受免疫抑制治疗 •遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用, 并 且调节个体对治疗的反应 •大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相 关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等
P
感染的特点由微生物种类、感染源决定 结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定
重度
ARDS要求PEEP≥10cmH2O 及FiO2 ≥0.5 黄疸, 胆红素8-10mg/dl
肾
需透析
胃肠道 血液系统 中枢神经 周围神经 心血管
需输血的应激性溃疡,非结石性胆 囊炎 DIC 昏迷 运动及感觉神经联合缺陷 低血压状态, 对升压药无反应
流行病学
美国 :750,000例严重脓毒症/年,病死率 约29% 欧洲（SOAP）:ICU病人脓毒症患病率 >35%，病死率27% 法国:1979年83/10万，2000年240/10万 1958－1997年文献：脓毒症休克的死亡 率下降, 但由于发病人数增多, 所以死于 脓毒症的病人总数是增加的
Baidu Nhomakorabea 病理生理机制
其它的细菌毒素如G+菌释放的粘肽和脂磷壁酸, 也可诱导与脓毒症相关介质产生 血流动力学变化与微生物的种类(G+或G-）相 关性研究，结果前后不一致，目前认为血流动 力学反应与微生物的种类无关 并不意味致病微生物的种类特异性无关紧要
尽管机体对所有微生物产生相似的内在免疫反 应, 也仍存在可调节性的病原特异的反应
严重脓毒症病原学
50 40 30 20 10 血流 非血流 合计
％
0
G+菌
G-菌
真菌
复合菌
普通菌
n=866，8所大学医学中心
血流感染的易患因素
糖尿病 淋巴增殖性疾病 肝硬化 烧伤 创伤性检查 中性粒细胞减少症 停留尿管 憩室炎，内脏穿孔 静脉导管 植入机械装置 烧伤 中性粒细胞减少症 静脉吸毒 化脓性链球菌感染 中性粒细胞减少症 使用广谱抗生素
mixed anti-inflammatory Response syndrome
脓毒症
定义
菌血症：血中有细菌，血培养证实 败血症：血中有微生物或其毒素 全身炎症反应综合征(SIRS , 1991年) 病人符合以下至少两项:
发热或者体温过低：体温 > 38C或 < 36C 心动过速：心率 > 90次/min 呼吸急促或过度通气：R > 20次/m或PaCO2 < 32 mm Hg 白细胞过多或过少：WBC > 12.0 109/L或 < 4.0 109/L或幼稚细胞 > 10%
Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Vincent JL, et al. Crit Care Med (in press) Martin GS, et al. N Engl J Med, 2003,348:1546-54
Martin GS, et al. N Engl J Med, 2003,348:1546-54
革兰阴性菌，以往多 革兰阳性菌 真菌 寄生虫感染
约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌 革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大
Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8
主要内容
定义 流行病学 病理生理机制 诊断 特征 特点 治疗
定义
2001共识会议定义为机体对感染的全身性反应
争论：是一种调节不良的反应，简单定义为对感染 的反应没有包含这层负性的内涵 低体温(<96°F), 或体温过高(>101°F) 心动过速(>90次/分) 呼吸过速(>20次/分) 临床上有明确的感染灶, 至少一个终末器官的灌注 不足或功能障碍 将脓毒症与器官功能障碍联系起来, 但既然脓毒症 是一综合征, “脓毒症综合征”就多少显得有些冗余
脓毒症诊断和治疗进展
对脓毒症的认识
“sepsis”来源于古希腊词, 意为 “腐烂的肉” 十七世纪八十年代, Leeuwenhock第一次用 “animalcules(微小动物)”描述细菌 但直到200年后, 包括Koch, Pasteur, Semmelweis 和Lister在内的现代微生物和医学奠基人才意识到 细菌与感染之间的关系 1914年, Schottmueller报道病原菌进入血流是机 体产生症状和体征的原因, 从而改变了对“sepsis” 的现代理解
ACCP/SCCM共识会议
菌血症 其他 血源性感染 真菌
寄生虫
败血症
SIRS
创伤 烧伤
病毒 其他
胰腺炎
全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系
定义
脓毒症：与感染相关的SIRS
1991年ATS和SCCM共识会议提出
然而, 许多ICU的医生仍然觉得没有明确的脓毒症 的定义 ACCP/SCCM/ATS/ESICM/SIS举办了一次关于脓毒 症定义的会议(2001年) 认为SIRS的诊断标准过于敏感而且缺乏特异性, 指 出更多的脓毒症症状和体征可能会更好地反映对 感染的临床反应
免疫在感染进程中起重要作用
感染 局部炎症 全身炎症(SEPSIS) 适度反应 免疫反应紊乱
失控的全身炎症 (SEPSIS)反应可以造成 免疫功能紊乱(细胞免疫 功能下调) 免疫紊乱导致机体对 感染的易感性增加和毒 性炎性介质释放增加
凝血紊乱
痊愈
严重脓毒症、DIC、脓毒性休克
MODS、MSOF
脓毒症的特征
PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示脓 毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%, 肺部感 染34%(p<0.01)
I
• 感染的微生物种类和感染部位与死亡风险相关性 • Cohen等最近建立了一个评分系统, 对菌血症, 脑膜炎, 肺炎, 皮肤软组织感染, 腹膜炎和泌尿道感染进行评分, 感染部位和致病微生物, 与感染相关的死亡率 (从1,≤5%到4, >30%) • 最近一项研究显示入ICU24小时内发生脓毒症休克的病 人虽然病情更为严重, 但结局比那些在ICU住院24小时 后发生低血压的病人更好
脓毒症诊断与定义中 遇到的一个关键的问 题是疾病过程的异质 性，不同基础疾病感 染及反应是不同的
影响脓毒症的发展以 及结局的因素可以用 PIRO分类
P (predisposing factor) 易患因素 I (infection) 感染 R (response) 机体反应 O (organ dysfunction) 器官功能障碍
脓毒症综合征(1989年由Bone等提出)
Bone假说示意图
促炎机制
正常状态
SIRS状态
抗炎机制
Systemic inflammatory Response syndrome
CARS状态
Compensated anti-inflammatory Response syndrome
MARS状态
流行病学
原发感染部位的变化
1990年以前:腹部 目前:肺部
其中:肺炎40% 腹腔内感染20% 导管和原发性菌血症15% 泌尿系感染10%
Friedman G, et al. Crit Care Med, 1998, 26:2078-86
流行病学
病原微生物学（严重脓毒症和休克）
定义
2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS共识 感染: 由病原性的或潜在病原性的微生物入侵 正常情况时无菌的组织 , 体液或者体腔引起的 病理性过程 脓毒症: 已证明或疑似的感染, 以及炎症反应的 一些症状和体征 严重脓毒症（相似于脓毒症综合征）：并发一 个或以上器官功能衰竭的脓毒症
G－ 菌
G +菌
真菌
病理生理机制
涉及复杂的细胞激活过程，其结果：
细胞因子等炎症介质的释放 中性粒细胞, 单核细胞和微血管内皮细胞的激 活 神经内分泌反馈的参与 补体, 凝血和纤溶系统的激活
启动首先是微生物成分被可溶性的或者结 合于细胞的结构识别分子或受体识别
LPS
LBP
CD14
内毒素脓毒症机制
Levy MM, et al. Crit Care Med, 2003,31:1250-56
严重脓毒症
心血管：S≤90mm Hg，或平均动脉压≤70mm Hg，对静脉 补液无反应 肾：<0.5ml/kg/1h，尽管已有足够的液体复苏 呼吸：PaO2/FiO2≤250，如果肺为唯一的功能障碍的器官， ≤200 血液：血小板计数<8万/l，或比最高值降低50％ 不能解释的代谢性酸中毒：pH≤7.30或BE≥5.0 mEq/L，血 浆乳酸>1.5倍正常值高限 足够液体复苏：PAWP≥12mm Hg，或CVP≥8mmHg