01_血液系统_第一讲_总论_讲义.

第一章血液系统总论
血液学（hematology）是医学科学的一个独立分支。

它的主要研究对象是血液和造血组织，包括它们的生理、病理、基础、临床等各个方面。

血液病是指原发于或主要发生于造血系统并以血液学异常为主要表现的疾病。

包括各类贫血，红细胞及血红蛋白异常，各种良、恶性白细胞疾病，各类出凝血疾病，以及血浆中各种成分异常发生的疾病。

血液系统主要学习造血器官的起源和发育，造血干细胞及其微环境，各种造血细胞的产生和调控，各种血液细胞异常的病理生理学机制，出血和凝血异常的病理生理学机制，以及初步的血液系统诊断和治疗知识。

此外，输血也是血液系统的一项重要学习内容。

第一节血液学发展简史和未来趋势
中国对血液的认识可以追溯到二千多年前的《黄帝内经》，“中焦受气取汁变化而赤，是谓血”。

尽管中国医学在血液病的的诊断和治疗上取得过惊人的成就，但由于过于宏观，无法深入到微观，无法深入到细胞，分子中去，在相当长的时间内，基本处于停滞状态。

西方医学在近百年的时间里，对血液及血液病的认识取得了飞跃。

而这种进步，主要来自于实验血液学，来自于技术和理论的创新。

一方面，由于电子显微镜，组织化学，同位素示踪等新技术的引入，对细胞形态学和病理生理学的研究发展到了超微水平和动态研究的新阶段；另一方面，血液学和其它学科的相互渗透，产生了一些新的研究领域，包括血细胞动力学、血液遗传学、血液流变学、免疫血液学、放射血液学等等。

可以说，没有实验血液学，就没有血液病学。

这是因为血液病的临床症状和体征缺乏特异性，难以通过症状和体征将血液病和非血液病区分开来，也不能将患有相同症状的血液疾病，细分为不同的类型或亚型。

临床血液学和基础血液学的相互转化，相互促进，阐明了不少血液疾病的发病机制，发展了许多新的诊断技术和有效的治疗方法。

早在数千年前，人们就已经知道血液是维持生命的要素。

但在相当漫长的时期内只能从象形推理的角度，对血液以及它与健康和疾病的关系提出一些朴素而带有神秘色彩的解释，如Polybos（公元前350-300年）的四液（火、水、土、血）说，Galenos（公元129-199年）的液体病理学说及四体液（粘液、血液、胆汁、黑胆汁）疾病等。

直到公元17世纪以前，对于血液的主要成分----血细胞尚且一
无所知。

但在这一时期内，对于血友病（公元2世纪）、萎黄病（公元5世纪）、贫血（公元11世纪）等已经有一些表象的描述。

16世纪末至17世纪初显微镜的发明与改良（Jansen父子，1590等）为发现血细胞创造了前提条件。

17世纪中期，Schwammerdam（1658）、Malpighi（1666）及Leeuwenhoek（1673）先后在显微镜下观察了蛙、小鼠及人的红细胞。

1749年Senac观察了白细胞。

1774年Hewson对比了人和各种动物的血细胞，指出红细胞并非球形，而是扁平圆形体，并且讨论了淋巴液中与血液中白细胞的关系。

此外，1660年Malpighi洗涤血凝块发现有纤维样物质残留，最先揭示了血液凝固现象的实质。

1842年Donne发现血小板。

19世纪中期以后，由于以下三个方面的重要发展，开始了近代血液学的初级阶段，即形态血液学的阶段。

首先是发明并逐步改善了血细胞的计数方法。

1852年Vierordt使用刻度毛细管第一次成功地进行了红细胞计数。

1855年Gramer发明血细胞计数盘，1867年Potain设计出血细胞稀释计数管。

再后，Hayem（1875）和Turk（1902）先后配制成红、白细胞稀释液。

1878年Gowers研制出血红蛋白测定计，1895年Sahli 加以改良。

于是，血细胞计数和血红蛋白量测定逐渐得以推广。

其次是1868年Neumann和Bizzozero几乎同时证明红细胞来源于骨髓中的有核细胞。

最先揭示了骨髓的造血功能，使人们的视界从血液扩展到造血组织。

第三是1880年Ehrlich发明了血细胞染色法，并于1891年发表了他的著作“FrrbenanalytischeUntersuchungenzurHistologie und Klinik des Blutes”，给形态血液学奠定了基础。

在Ehrlich之后，Romanowsky（1891），May和Grunnwald（1902）、Giemsa （1902）、Wright （1902）、Pappenheim（1911）等先后对染液做了种种改良，一些学者还发明了活体染色法（Rosin等，1902）以及氧化酶（Wright，1904）和过氧化酶（Kreibich，1910）反应，进一步提供了血细胞形态学研究手段。

很多学者应用这些手段进行了大量的工作。

如1990年Naegeli准确地辨识了原粒细胞，1910年Wright证明巨核细胞生成血小板，1914年Aschoff和Kiyono提出网状内皮系统的概念，等等，大大丰富了形态血液学的基本内容。

其他方面，1900年Landsteiner发现人血液中的同种凝集原和同种凝集素，
从而确立了ABO血型系统和同型输血原则，是对输血工作的划时代的贡献。

1905年Morawitz提出了古典的“四因子”血液凝固学说，这一学说风行了差不多五十年。

1926年Minot和Murphy用肝脏治疗恶性贫血获得成功。

这一划时代的创举将病理生理学的概念和研究方法引入血液学中，结束了单纯形态观察的呆滞局面。

1929年Castle证实了恶性贫血的内因子缺陷，四十年代叶酸和维生素B12的发现，是临床医学史中通过病理生理学和生物化学的研究解决临床重要问题的光辉范例。

三十年代维生素K的抗出血作用的证实，新生儿低凝血酶原血症的发现（Smith,1934），另一个重要血型系统----Rh血型系统的发现（Landsteiner和Wiener，1940）都促进了血液学的发展。

1935年Quick创立了实用的一期凝血酶原时间试验，推动了凝血因子的实验研究和血液凝固理论的发展。

1937年Tiselius 创立了蛋白电泳技术，为异常血浆蛋白的研究提供了一个手段。

1945年Coombs 等创立的抗人球蛋白试验，是对免疫血液学的一个重要贡献。

第二次世界大战结束以后，由于组织化学和细胞化学技术、位相显微镜、特别是透射电镜的应用，以及后来其他细胞学技术的发展，使形态血液学重新振兴并发展到超微形态学和功能形态学的新阶段。

同位素示踪技术的应用，为动态研究创造了条件。

从五十年代开始，先后在不同程度上阐明了红细胞、白细胞和血小板动力学。

近二十年来，随着细胞学、生物化学、生物物理学、分子生物学和免疫学等基础学科的飞跃发展，以及更多新技术的引入，血液学的发展更加迅速，不断地开辟新领域。

血液学的许多现象、机理和本质已经或正在得到阐明。

总之，一方面是基础研究推动生物技术的不断进步，一方面是血液学与各基础学科内容和临床的互相渗透，交叉极大推动了血液学对自身的认识，产生了许多新的诊断和治疗方法，使血液学走在了分子诊断和靶向治疗的前列。

这可以从下面提到的几个典型的例子得到体现：
1、分子病概念的提出
1910年，James Herrick医师报道了第一例镰刀细胞病。

1949年Pauling等证实来自正常和镰刀状细胞贫血个体的血红蛋白电泳时有差异，并假设必定存在化学差异，从而确立了镰状细胞贫血为第一个分子病。

在50年代晚期，Hunt和Ingram用“指纹图谱”测定了珠蛋白肽链的序列，并将此异常与 -珠蛋白链的氨
基酸组成联系起来：第6位的谷氨酸残基被缬氨酸取代（HbS）。

1977年，Marotta 等揭示了β-珠蛋白基因的第六位密码子的相应改变是GAG→GTG。

由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替，致使血红蛋白的溶解度下降。

在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)，导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。

这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。

自从1956年发现HbS的分子生物学特征后，变异型或异常血红蛋白的数量呈指数增长。

迄今已经超过1000种。

绝大多数血红蛋白的变异体都是单个核苷酸突变引起的，导致血红蛋白四聚体亚基α、β、δ、γ珠蛋白链的氨基酸改变，形成HbA，HbA2，HbF等变异型。

镰刀病的发现历程体现从临床观察到实验室以及从实验室到临床研究的重要性。

2、白血病细胞诱导分化疗法的提出和实践
我国学者王振义等1988年发现了全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病（APL）具有治疗作用，能够诱导恶性细胞最终分化成为成熟的细胞。

使得原本预后极为凶险的APL转而成为可以治愈的白血病。

不仅如此，ATRA治疗的成功，也使诱导分化治疗肿瘤的概念落到实处。

报道后，1990年，法国实验室发现t（15,17）号染色体易位产生的融合基因编码的融合蛋白PML-RARα是APL 发生的罪魁祸首。

ATRA可以导致PML/RARα降解。

随后，哈尔滨的张亭栋医生发现三氧化二砷对APL也有很好的治疗效果。

经过国内外研究人员，尤其是上海血液学研究所，的努力下最终解释了三氧化二砷是通过结合和降解
PML-RARα发挥作用，但三氧化二砷通过和PML部分作用，而ATRA则是通过其RARα部分。

目前，ATRA联合三氧化二砷治疗APL已经成为APL治疗的主要方案。

这是我国学者在血液学领域做出的重要贡献，是一个典型的临床和基础研究相互促进的例子。

王振义院士也因此获得美国凯特林癌症研究大奖等多项国际大奖并于2010年获国家最高科技奖。

3、白血病的靶向治疗
慢性粒细胞性白血病（CML）的重要特征是具有9和22染色体易位并产生融合基因。

该基因编码的蛋白BCR/ABL具有持续的酪氨酸激酶活性，驱动细胞恶性演化。

针对该蛋白激酶，Novartis公司开发了第一个靶向BCR/ABL的治疗
药物Gleevec。

Gleevec的应用大大改善了CML患者的预后。

使其生存期从过去的4-5年延长到现在的10-20年。

这是第一个成功的肿瘤的靶向治疗案例。

4、肿瘤的免疫治疗
最近几年，嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞（Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells, CAR T）治疗受到了极大的关注。

CART是通过基因修饰的手段，使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区（scFv）表达在T细胞表面，同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。

这样，单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合，产生特异性的杀伤作用。

CART也是一种过继免疫治疗，但和此前的淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK，第一代），细胞因子诱导的杀伤性细胞（CIK，第二代），肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL，第三代），抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL，第四代），相比，CART能够以非MHC限制性的方式杀伤靶细胞。

最近，国外和国内的研究结果都提示自体抗CD19CART细胞可能是复发难治
B 细胞急性淋巴性白血病和B细胞淋巴瘤的一种有效的治疗方法。

CART的发展前景被广泛看好，诺华，辉瑞、默克等大公司已纷纷介入此方向的研究开发中。

从以上的案例可以看到，血液学的飞速发展离不开相关基础学科的进步所带来的技术和理论革新，离不开基础和临床研究的相互转化。

在当代，技术的进步仍将继续推动血液学快速发展。

比如，各种组学（基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学、药物基因组学等等）研究，为我们带来了海量的数据，而大数
据处理能力的提升则使我们能够对海量的数据进行分析处理，从而对血液系统疾病的病理生理机制有了更为全面和深入的认识，使血液系统疾病的诊断和治疗变得更为精准。

从一滴血中明确相应的疾病，并给出针对性的治疗方案已逐渐成为现实。

另外，细胞治疗可能独领风骚。

除了我们前面提到的CART等免疫细胞治疗。

近年来，诱导多能干细胞（IPS）的出现，将为造血细胞的再生治疗提供新的选择，其前景诱人。

第二节血液的组成和理化性质
血液是生物进化到一定阶段形成的一种体液。

低等生物的细胞直接与外界环境接触，进行物质交换。

高等生物进行着复杂的代谢活动，需要比较稳定、能进行自身调节的内环境才能进行自身调节的内环境才能进行正常的生命活动。

这一稳定的内环境系指细胞外液需要比较恒定的温度、渗透压、酸碱度以及一定浓度的各种离子、气体、激素及生物活性物质。

血液是在心脏和血管里流动着的一种红色的、不透明的粘稠液体。

血液携带氧气和营养到全身各个部位，并将各种废物带到肺，肾脏和肝脏进行处理。

血液也是免疫系统重要组成部分，此外，血液对于保持温度的平衡，激素信号的传递等也至关重要。

构成血液的各种成分每天都在不断更新。

由于它的复杂组成和理化特性，加之它有在全身不停地运行的特点，对维持内环境的稳定性有十分重要的意义。

血液有运输的功能。

机体进行新陈代谢所需要的物质（氧、糖类、蛋白质、脂酸、维生素、电解质、水等）自外界经消化器官摄入后，通过血液输送到各组织器官；机体在物质代谢过程中所产生的二氧化碳、尿素、肌酐、酸性代谢产物以及过多的水分，也是通过血液，经肾、皮肤、呼吸器官及肠道排出体外。

也就是说，高等生物机体与外环境进行物质交换是通过这种间接方式进行的。

血液的运输功能与心血管功能相联系，没有心脏的泵功能和正常的血管舒缩活动，血液就不能执行其运输功能。

此外，在发挥运输功能中，血红蛋白（Hb）携带氧、运铁蛋白携带铁等，也很重要。

血液有调节功能。

高等生物要维持内外环境统一需要准确的调节。

这种调节主要通过神经和体液因素来实现。

而体液因素（激素、生物活性物质等）要发挥其调节作用需要血液进行传递，才能达到靶器官而产生效应。

血液有维持酸碱平衡和渗透压的功能。

细胞的代谢活动是依靠一系列酶促反应来实现的。

酶促反应需要比较适当的酸碱度和离子浓度。

血液有强大的酸碱平衡系统和恒定的渗透压，通过组织间液而维持细胞中pH和渗透压的相对恒定。

血液有体温调节功能。

维持比较恒定的体温是机体进行新陈代谢所必需。

血液一方面通过大量吸引机体所产生的热量以使组织细胞温度不致过高（缓冲作用）；另一方面将机体产生的热运送至体表，通过辐射、蒸发而散发（运输作用）。

血液有防御功能。

主要通过下列几方面来实现：①粒细胞、单核细胞能吞噬和消化微生物、坏死组织；淋巴细胞有体液免疫和细胞免疫作用。

②血浆含多种特异性和非特异性的免疫物质（抗体、补体、溶菌素、备解素等），可消灭细菌及其毒素。

③血小板及各种凝血因子通过止血防止血液丧失。

血液的上述功能主要是通过血液的各种成分及这些成分的特殊理化特性来实现的。

下面将分别论述血液的组成和理化特性。

一、血液的组成
血液是由细胞成分与非细胞成分两部分组成。

细胞成分包括红细胞、白细胞和血小板。

非细胞成分称为血浆，其中又包括胶体成分和晶体成分。

1、细胞成分
血液的细胞成分---红细胞、白细胞、血小板---统称为血细胞。

如果将血液采集后立即与一定的抗凝剂混合，放入血细胞压积管中离心30分钟（3,000rpm），可见血液分为三层：上层为淡黄色透明液体，即血浆，占总体积50-60%；下层为红色的红细胞层，占总体积40-50%。

即通常测定的红细胞比容或压积；两层之间还有一层菲薄的白细胞和血小板层，通常称浅黄色层。

从这种分层可知红细胞的比重大，白细胞和血小板次之，血浆比重最小。

在红细胞中，网织红细胞比重较衰老红细胞为小。

血液学研究的主要对象是血液的细胞部分。

2、非细胞成分
血液的非细胞成分指血浆或血清。

如果在血液中加抗凝剂（例如草酸钾），离心分离出的上清液为血浆；如果不加抗凝剂，几分钟后血液就会凝固成胶冻状的血块。

此时，有纤维蛋白形成，构成细丝质网，而细胞都被网络在网孔中。

放置一小时或更长的时间后，血块回缩，体积变小，而挤出淡黄色液体，即为血清。

如在血浆中加入过量的Ca2+也可再析出纤维蛋白而获得血清。

故血清又是血浆去纤维蛋白原的产物。

血浆与血清的成分基本相同，血清只是缺少纤维蛋白原和损失部分凝血因子（如凝血酶原等）。

机体的液体分布可以分为三部分：细胞内液（占体重40~45%），组织间液（或称组织液，占体重15~20%）和血浆（占体重4~5%）。

三部分总称体液。

组织间液与血浆又统称细胞外液。

血浆与细胞之间进行物质交换，要通过组织间液。

由于血浆运行全身，虽然量少，但显得特别重要。

二、血液的化学组成
1、水
血液中水占78-82g/100ml，而血浆含水（91-92 g/100ml）较红细胞（65-68g/100ml）为多。

水作为溶剂参与化学反应；参与维持渗透压和酸碱平衡；由于其比热大，有利于维持体温。

2、电解质
血液中的无机物绝大部分是以离子的形式存在。

在血浆中主要是钠、氯及碳酸氢根离子。

在血细胞中主要是钾、碳酸氢根及氯离子。

血浆中维持一定的电解质浓度的重要意义在于：①参与调节组织中电解质成分。

例如血浆钙离子水平可以影响骨骼的钙盐沉积或脱钙。

②参与维持血浆渗透压和酸碱平衡（详后）。

③保持神经肌肉的兴奋性，特别是钠、钾、钙、镁，更为重要。

3、蛋白质
血液中含有多种蛋白质成分。

红细胞中几乎都是血红蛋白，占32 g/100ml，基质蛋白（包括各种酶类）仅占1 g/100ml。

血浆中含有多种蛋白成分（包括各种血浆蛋白和酶类）。

过去用盐析仅能将血浆蛋白分成白蛋白、α1、α2、ß（或ß1、ß2）和 球蛋白5~6部分。

现用高分辨的聚丙烯酰胺电泳或免疫电泳可将血浆蛋白分成30多种成分。

如用不连续梯度凝胶电泳可分离出60多种成分。

血浆蛋白的主要功能为：①维持血液胶体渗透压；②维持血液酸碱平衡；③运输多种物质，包括Fe2+、Cu2+、Zn2+、激素、维生素以及多种药物，其中白蛋白在运输性能上有最广泛的结合力；④参与免疫反应，主要是球蛋白部分；⑤参与凝血及抗凝血，凝血因子及抗凝血因子都是蛋白质。

4、其他无机物和有机物
包括氧、二氧化碳、糖类、脂酸、磷酸、中性脂肪、胆固醇、氨基酸、尿素、尿酸、肌酸、肌酐、乳酸、酮体、激素、维生素、各种生物活性物质等。

其中有些是分解代谢的产物，有些是合成代谢成分，有些供能量消耗之用，有些为调节机体正常生命活动所需。

三、血液的理化特性
了解血液的理化特性对理解血液的生理功能以及在血液病时的功能变化甚为重要。

现分别加以论述。

1、颜色和比重
血液呈红色。

动脉血呈鲜红色，而静脉血呈暗红色。

这种色泽差别是由血红蛋白含氧量决定的。

当还原血红蛋白超过5 g/100ml时，皮肤和粘膜即可呈现紫绀。

血浆在正常时呈淡黄色，这是由于其中含少量胆色素（主要是胆红素）。

如在餐后采血分离出的血浆则呈淡黄色乳白色，不透明。

这是因为大量脂肪小滴（乳糜微粒）悬乎于血浆中。

在某些血液病时全血和血浆（血清）的颜色可以发生改变。

如溶血时血浆变红或橙红色；高铁血红蛋白血症时血液呈咖啡色等。

正常人血液比重为1.050~1.060，根据红细胞的多少和血浆蛋白的含量而变动。

血浆比重为1.025~1.030，主要由血浆蛋白含量决定。

2、渗透压
血液与组织间液、组织间叶与细胞内液、血浆与血细胞之间的物质交换都要通过生物膜，这些生物膜虽都不是理想的半透膜，但一般都能阻止大分子物质（蛋白质）通过（小分子蛋白质可有少量通过）。

这样，当膜两侧出现溶质浓度差时，浓度低的一侧水分子更多地进入高浓度一侧，这就是渗透现象。

如果在浓度高的一侧施加一定压强，则可阻止水的渗入。

阻止水渗入需要的压强即渗透压。

渗透压主要决定于溶质颗粒的数量，与溶质的种类和颗粒大小无关。

血浆渗透压绝大部分来自其所含的晶体物质（电解质、葡萄糖、尿素等），因为这些物质分子小，颗粒数目多，故渗透压高，称为晶体渗透压；而血浆蛋白部分由于分子大，颗粒小，只产生约20~30 mmHg渗透压，称为胶体渗透压。

而在蛋白质中，白蛋白对胶体渗透压的维持特别重要。

这是因为白蛋白分子量较小而含量又高。

血浆胶体渗透压虽然比晶体渗透压小得多，但对维持体内液体交换却重要得多。

这是因为生物膜并非理想的半透膜，除水分外，晶体物质也得以自由通过，这样造成生物
膜两侧的晶体成分浓度相等、晶体渗透压相互抵消，故胶体渗透压对体液交换能起决定性作用。

一般临床上使用的等渗、高渗、低渗的概念是以血浆（或红细胞）的渗透压为标准而言。

0.9%NaCl的渗透压与血浆大致相等，故称为等渗溶液。

渗透压高于300Osm称为高渗溶液，低于此值称低渗溶液。

红细胞在低渗溶液中将膨胀，甚至破裂而导致溶血；在高渗溶液中皱缩。

血浆胶体渗透压降低（血浆蛋白丧失）时，水分可进入组织间隙而产生水肿。

3、酸碱度
血浆具有比较恒定的酸碱度，pH值为7.35~7.45。

在安静时，人动脉血pH 值约为7.40，静脉血约为7.35。

这种差别是由于静脉血中含较高的CO2浓度（HCO3-）和酸性代谢产物。

当运动时，有更多的酸性代谢产物（HCO3-，乳酸等）从组织进入血液，故静脉血pH可进一步下降（可达7.30）。

红细胞中的pH 值略低，为7.20。

其pH值随血浆而变化，可以根据下式算出：pH（红细胞）=0.796[pH（血浆）+1.644]。

细胞内新陈代谢的酶促反应要求有最适宜的酸碱度，而血浆的酸碱度可直接影响血细胞的酸碱度，并可通过组织间液影响全身组织细胞的酸碱度，故保持血浆的酸碱度恒定极为重要。

人体不断产生酸性物质（如乳酸、碳酸、硫酸、磷酸、丙酮酸、乙酰乙酸、ß-羟丁酸等）和碱性物质（较少，主要是有机酸盐），因此血液pH值可在极小范围内变动。

但如果这种变动超出pH7.35~7.45的范围（在疾病时），则会出现失代偿性酸中毒或碱中毒。

血液中有强大的缓冲系统，以保证血液pH值得相对稳定。

缓冲系统主要是由弱酸及其盐组成，二者有一定比例，pH值与缓冲系统的绝对量无关，而在其比值有关。

血浆中的缓冲系统以NaHCO3/H2CO3最重要，红细胞中则以KHb/HHb 和KHbO2/ HHb O2两对缓冲系统最重要。

第三节血液病诊断步骤和常见的症状和体征
当怀疑患者有血液系统异常时，一开始就应该系统地询问全面病史并做体检，以确定疾病性质。

医生应该系统地鉴定病人的症状并通过恰当地提问了解病人最近和以前的病情，以期获得尽可能多的关于病人疾病的发病和演进过程，已经病。