01_血液系统_第一讲_总论_讲义.

第一章血液系统总论

血液学（hematology）是医学科学的一个独立分支。它的主要研究对象是血液和造血组织，包括它们的生理、病理、基础、临床等各个方面。血液病是指原发于或主要发生于造血系统并以血液学异常为主要表现的疾病。包括各类贫血，红细胞及血红蛋白异常，各种良、恶性白细胞疾病，各类出凝血疾病，以及血浆中各种成分异常发生的疾病。血液系统主要学习造血器官的起源和发育，造血干细胞及其微环境，各种造血细胞的产生和调控，各种血液细胞异常的病理生理学机制，出血和凝血异常的病理生理学机制，以及初步的血液系统诊断和治疗知识。此外，输血也是血液系统的一项重要学习内容。

第一节血液学发展简史和未来趋势

中国对血液的认识可以追溯到二千多年前的《黄帝内经》，“中焦受气取汁变化而赤，是谓血”。尽管中国医学在血液病的的诊断和治疗上取得过惊人的成就，但由于过于宏观，无法深入到微观，无法深入到细胞，分子中去，在相当长的时间内，基本处于停滞状态。西方医学在近百年的时间里，对血液及血液病的认识取得了飞跃。而这种进步，主要来自于实验血液学，来自于技术和理论的创新。一方面，由于电子显微镜，组织化学，同位素示踪等新技术的引入，对细胞形态学和病理生理学的研究发展到了超微水平和动态研究的新阶段；另一方面，血液学和其它学科的相互渗透，产生了一些新的研究领域，包括血细胞动力学、血液遗传学、血液流变学、免疫血液学、放射血液学等等。可以说，没有实验血液学，就没有血液病学。这是因为血液病的临床症状和体征缺乏特异性，难以通过症状和体征将血液病和非血液病区分开来，也不能将患有相同症状的血液疾病，细分为不同的类型或亚型。临床血液学和基础血液学的相互转化，相互促进，阐明了不少血液疾病的发病机制，发展了许多新的诊断技术和有效的治疗方法。

早在数千年前，人们就已经知道血液是维持生命的要素。但在相当漫长的时期内只能从象形推理的角度，对血液以及它与健康和疾病的关系提出一些朴素而带有神秘色彩的解释，如Polybos（公元前350-300年）的四液（火、水、土、血）说，Galenos（公元129-199年）的液体病理学说及四体液（粘液、血液、胆汁、黑胆汁）疾病等。直到公元17世纪以前，对于血液的主要成分----血细胞尚且一

无所知。但在这一时期内，对于血友病（公元2世纪）、萎黄病（公元5世纪）、贫血（公元11世纪）等已经有一些表象的描述。

16世纪末至17世纪初显微镜的发明与改良（Jansen父子，1590等）为发现血细胞创造了前提条件。17世纪中期，Schwammerdam（1658）、Malpighi（1666）及Leeuwenhoek（1673）先后在显微镜下观察了蛙、小鼠及人的红细胞。1749年Senac观察了白细胞。1774年Hewson对比了人和各种动物的血细胞，指出红细胞并非球形，而是扁平圆形体，并且讨论了淋巴液中与血液中白细胞的关系。此外，1660年Malpighi洗涤血凝块发现有纤维样物质残留，最先揭示了血液凝固现象的实质。1842年Donne发现血小板。

19世纪中期以后，由于以下三个方面的重要发展，开始了近代血液学的初级阶段，即形态血液学的阶段。

首先是发明并逐步改善了血细胞的计数方法。1852年Vierordt使用刻度毛细管第一次成功地进行了红细胞计数。1855年Gramer发明血细胞计数盘，1867年Potain设计出血细胞稀释计数管。再后，Hayem（1875）和Turk（1902）先后配制成红、白细胞稀释液。1878年Gowers研制出血红蛋白测定计，1895年Sahli 加以改良。于是，血细胞计数和血红蛋白量测定逐渐得以推广。

其次是1868年Neumann和Bizzozero几乎同时证明红细胞来源于骨髓中的有核细胞。最先揭示了骨髓的造血功能，使人们的视界从血液扩展到造血组织。

第三是1880年Ehrlich发明了血细胞染色法，并于1891年发表了他的著作“FrrbenanalytischeUntersuchungenzurHistologie und Klinik des Blutes”，给形态血液学奠定了基础。

在Ehrlich之后，Romanowsky（1891），May和Grunnwald（1902）、Giemsa （1902）、Wright （1902）、Pappenheim（1911）等先后对染液做了种种改良，一些学者还发明了活体染色法（Rosin等，1902）以及氧化酶（Wright，1904）和过氧化酶（Kreibich，1910）反应，进一步提供了血细胞形态学研究手段。很多学者应用这些手段进行了大量的工作。如1990年Naegeli准确地辨识了原粒细胞，1910年Wright证明巨核细胞生成血小板，1914年Aschoff和Kiyono提出网状内皮系统的概念，等等，大大丰富了形态血液学的基本内容。

其他方面，1900年Landsteiner发现人血液中的同种凝集原和同种凝集素，

从而确立了ABO血型系统和同型输血原则，是对输血工作的划时代的贡献。1905年Morawitz提出了古典的“四因子”血液凝固学说，这一学说风行了差不多五十年。

1926年Minot和Murphy用肝脏治疗恶性贫血获得成功。这一划时代的创举将病理生理学的概念和研究方法引入血液学中，结束了单纯形态观察的呆滞局面。1929年Castle证实了恶性贫血的内因子缺陷，四十年代叶酸和维生素B12的发现，是临床医学史中通过病理生理学和生物化学的研究解决临床重要问题的光辉范例。三十年代维生素K的抗出血作用的证实，新生儿低凝血酶原血症的发现（Smith,1934），另一个重要血型系统----Rh血型系统的发现（Landsteiner和Wiener，1940）都促进了血液学的发展。1935年Quick创立了实用的一期凝血酶原时间试验，推动了凝血因子的实验研究和血液凝固理论的发展。1937年Tiselius 创立了蛋白电泳技术，为异常血浆蛋白的研究提供了一个手段。1945年Coombs 等创立的抗人球蛋白试验，是对免疫血液学的一个重要贡献。

第二次世界大战结束以后，由于组织化学和细胞化学技术、位相显微镜、特别是透射电镜的应用，以及后来其他细胞学技术的发展，使形态血液学重新振兴并发展到超微形态学和功能形态学的新阶段。同位素示踪技术的应用，为动态研究创造了条件。从五十年代开始，先后在不同程度上阐明了红细胞、白细胞和血小板动力学。近二十年来，随着细胞学、生物化学、生物物理学、分子生物学和免疫学等基础学科的飞跃发展，以及更多新技术的引入，血液学的发展更加迅速，不断地开辟新领域。血液学的许多现象、机理和本质已经或正在得到阐明。总之，一方面是基础研究推动生物技术的不断进步，一方面是血液学与各基础学科内容和临床的互相渗透，交叉极大推动了血液学对自身的认识，产生了许多新的诊断和治疗方法，使血液学走在了分子诊断和靶向治疗的前列。这可以从下面提到的几个典型的例子得到体现：

1、分子病概念的提出

1910年，James Herrick医师报道了第一例镰刀细胞病。1949年Pauling等证实来自正常和镰刀状细胞贫血个体的血红蛋白电泳时有差异，并假设必定存在化学差异，从而确立了镰状细胞贫血为第一个分子病。在50年代晚期，Hunt和Ingram用“指纹图谱”测定了珠蛋白肽链的序列，并将此异常与 -珠蛋白链的氨

基酸组成联系起来：第6位的谷氨酸残基被缬氨酸取代（HbS）。1977年，Marotta 等揭示了β-珠蛋白基因的第六位密码子的相应改变是GAG→GTG。由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替，致使血红蛋白的溶解度下降。在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)，导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。自从1956年发现HbS的分子生物学特征后，变异型或异常血红蛋白的数量呈指数增长。迄今已经超过1000种。绝大多数血红蛋白的变异体都是单个核苷酸突变引起的，导致血红蛋白四聚体亚基α、β、δ、γ珠蛋白链的氨基酸改变，形成HbA，HbA2，HbF等变异型。镰刀病的发现历程体现从临床观察到实验室以及从实验室到临床研究的重要性。

2、白血病细胞诱导分化疗法的提出和实践

我国学者王振义等1988年发现了全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病（APL）具有治疗作用，能够诱导恶性细胞最终分化成为成熟的细胞。使得原本预后极为凶险的APL转而成为可以治愈的白血病。不仅如此，ATRA治疗的成功，也使诱导分化治疗肿瘤的概念落到实处。报道后，1990年，法国实验室发现t（15,17）号染色体易位产生的融合基因编码的融合蛋白PML-RARα是APL 发生的罪魁祸首。ATRA可以导致PML/RARα降解。随后，哈尔滨的张亭栋医生发现三氧化二砷对APL也有很好的治疗效果。经过国内外研究人员，尤其是上海血液学研究所，的努力下最终解释了三氧化二砷是通过结合和降解

PML-RARα发挥作用，但三氧化二砷通过和PML部分作用，而ATRA则是通过其RARα部分。目前，ATRA联合三氧化二砷治疗APL已经成为APL治疗的主要方案。这是我国学者在血液学领域做出的重要贡献，是一个典型的临床和基础研究相互促进的例子。王振义院士也因此获得美国凯特林癌症研究大奖等多项国际大奖并于2010年获国家最高科技奖。

3、白血病的靶向治疗

慢性粒细胞性白血病（CML）的重要特征是具有9和22染色体易位并产生融合基因。该基因编码的蛋白BCR/ABL具有持续的酪氨酸激酶活性，驱动细胞恶性演化。针对该蛋白激酶，Novartis公司开发了第一个靶向BCR/ABL的治疗

药物Gleevec。Gleevec的应用大大改善了CML患者的预后。使其生存期从过去的4-5年延长到现在的10-20年。这是第一个成功的肿瘤的靶向治疗案例。

4、肿瘤的免疫治疗

最近几年，嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞（Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells, CAR T）治疗受到了极大的关注。CART是通过基因修饰的手段，使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区（scFv）表达在T细胞表面，同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。这样，单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合，产生特异性的杀伤作用。CART也是一种过继免疫治疗，但和此前的淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK，第一代），细胞因子诱导的杀伤性细胞（CIK，第二代），肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL，第三代），抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL，第四代），相比，CART能够以非MHC限制性的方式杀伤靶细胞。最近，国外和国内的研究结果都提示自体抗CD19CART细胞可能是复发难治

B 细胞急性淋巴性白血病和B细胞淋巴瘤的一种有效的治疗方法。CART的发展前景被广泛看好，诺华，辉瑞、默克等大公司已纷纷介入此方向的研究开发中。

从以上的案例可以看到，血液学的飞速发展离不开相关基础学科的进步所带来的技术和理论革新，离不开基础和临床研究的相互转化。在当代，技术的进步仍将继续推动血液学快速发展。比如，各种组学（基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学、药物基因组学等等）研究，为我们带来了海量的数据，而大数

据处理能力的提升则使我们能够对海量的数据进行分析处理，从而对血液系统疾病的病理生理机制有了更为全面和深入的认识，使血液系统疾病的诊断和治疗变得更为精准。从一滴血中明确相应的疾病，并给出针对性的治疗方案已逐渐成为现实。另外，细胞治疗可能独领风骚。除了我们前面提到的CART等免疫细胞治疗。近年来，诱导多能干细胞（IPS）的出现，将为造血细胞的再生治疗提供新的选择，其前景诱人。

第二节血液的组成和理化性质

血液是生物进化到一定阶段形成的一种体液。低等生物的细胞直接与外界环境接触，进行物质交换。高等生物进行着复杂的代谢活动，需要比较稳定、能进行自身调节的内环境才能进行自身调节的内环境才能进行正常的生命活动。这一稳定的内环境系指细胞外液需要比较恒定的温度、渗透压、酸碱度以及一定浓度的各种离子、气体、激素及生物活性物质。血液是在心脏和血管里流动着的一种红色的、不透明的粘稠液体。血液携带氧气和营养到全身各个部位，并将各种废物带到肺，肾脏和肝脏进行处理。血液也是免疫系统重要组成部分，此外，血液对于保持温度的平衡，激素信号的传递等也至关重要。构成血液的各种成分每天都在不断更新。由于它的复杂组成和理化特性，加之它有在全身不停地运行的特点，对维持内环境的稳定性有十分重要的意义。

血液有运输的功能。机体进行新陈代谢所需要的物质（氧、糖类、蛋白质、脂酸、维生素、电解质、水等）自外界经消化器官摄入后，通过血液输送到各组织器官；机体在物质代谢过程中所产生的二氧化碳、尿素、肌酐、酸性代谢产物以及过多的水分，也是通过血液，经肾、皮肤、呼吸器官及肠道排出体外。也就是说，高等生物机体与外环境进行物质交换是通过这种间接方式进行的。血液的运输功能与心血管功能相联系，没有心脏的泵功能和正常的血管舒缩活动，血液就不能执行其运输功能。此外，在发挥运输功能中，血红蛋白（Hb）携带氧、运铁蛋白携带铁等，也很重要。

血液有调节功能。高等生物要维持内外环境统一需要准确的调节。这种调节主要通过神经和体液因素来实现。而体液因素（激素、生物活性物质等）要发挥其调节作用需要血液进行传递，才能达到靶器官而产生效应。

血液有维持酸碱平衡和渗透压的功能。细胞的代谢活动是依靠一系列酶促反应来实现的。酶促反应需要比较适当的酸碱度和离子浓度。血液有强大的酸碱平衡系统和恒定的渗透压，通过组织间液而维持细胞中pH和渗透压的相对恒定。

血液有体温调节功能。维持比较恒定的体温是机体进行新陈代谢所必需。血液一方面通过大量吸引机体所产生的热量以使组织细胞温度不致过高（缓冲作用）；另一方面将机体产生的热运送至体表，通过辐射、蒸发而散发（运输作用）。

血液有防御功能。主要通过下列几方面来实现：①粒细胞、单核细胞能吞噬和消化微生物、坏死组织；淋巴细胞有体液免疫和细胞免疫作用。②血浆含多种特异性和非特异性的免疫物质（抗体、补体、溶菌素、备解素等），可消灭细菌及其毒素。③血小板及各种凝血因子通过止血防止血液丧失。

血液的上述功能主要是通过血液的各种成分及这些成分的特殊理化特性来实现的。下面将分别论述血液的组成和理化特性。

一、血液的组成

血液是由细胞成分与非细胞成分两部分组成。细胞成分包括红细胞、白细胞和血小板。非细胞成分称为血浆，其中又包括胶体成分和晶体成分。

1、细胞成分

血液的细胞成分---红细胞、白细胞、血小板---统称为血细胞。如果将血液采集后立即与一定的抗凝剂混合，放入血细胞压积管中离心30分钟（3,000rpm），可见血液分为三层：上层为淡黄色透明液体，即血浆，占总体积50-60%；下层为红色的红细胞层，占总体积40-50%。即通常测定的红细胞比容或压积；两层之间还有一层菲薄的白细胞和血小板层，通常称浅黄色层。从这种分层可知红细胞的比重大，白细胞和血小板次之，血浆比重最小。在红细胞中，网织红细胞比重较衰老红细胞为小。

血液学研究的主要对象是血液的细胞部分。

2、非细胞成分

血液的非细胞成分指血浆或血清。如果在血液中加抗凝剂（例如草酸钾），离心分离出的上清液为血浆；如果不加抗凝剂，几分钟后血液就会凝固成胶冻状的血块。此时，有纤维蛋白形成，构成细丝质网，而细胞都被网络在网孔中。放置一小时或更长的时间后，血块回缩，体积变小，而挤出淡黄色液体，即为血清。

如在血浆中加入过量的Ca2+也可再析出纤维蛋白而获得血清。故血清又是血浆去纤维蛋白原的产物。血浆与血清的成分基本相同，血清只是缺少纤维蛋白原和损失部分凝血因子（如凝血酶原等）。

机体的液体分布可以分为三部分：细胞内液（占体重40~45%），组织间液（或称组织液，占体重15~20%）和血浆（占体重4~5%）。三部分总称体液。组织间液与血浆又统称细胞外液。血浆与细胞之间进行物质交换，要通过组织间液。由于血浆运行全身，虽然量少，但显得特别重要。

二、血液的化学组成

1、水

血液中水占78-82g/100ml，而血浆含水（91-92 g/100ml）较红细胞（65-68g/100ml）为多。水作为溶剂参与化学反应；参与维持渗透压和酸碱平衡；由于其比热大，有利于维持体温。

2、电解质

血液中的无机物绝大部分是以离子的形式存在。在血浆中主要是钠、氯及碳酸氢根离子。在血细胞中主要是钾、碳酸氢根及氯离子。血浆中维持一定的电解质浓度的重要意义在于：①参与调节组织中电解质成分。例如血浆钙离子水平可以影响骨骼的钙盐沉积或脱钙。②参与维持血浆渗透压和酸碱平衡（详后）。③保持神经肌肉的兴奋性，特别是钠、钾、钙、镁，更为重要。

3、蛋白质

血液中含有多种蛋白质成分。红细胞中几乎都是血红蛋白，占32 g/100ml，基质蛋白（包括各种酶类）仅占1 g/100ml。血浆中含有多种蛋白成分（包括各种血浆蛋白和酶类）。过去用盐析仅能将血浆蛋白分成白蛋白、α1、α2、?（或?1、?2）和 球蛋白5~6部分。现用高分辨的聚丙烯酰胺电泳或免疫电泳可将血浆蛋白分成30多种成分。如用不连续梯度凝胶电泳可分离出60多种成分。

血浆蛋白的主要功能为：①维持血液胶体渗透压；②维持血液酸碱平衡；③运输多种物质，包括Fe2+、Cu2+、Zn2+、激素、维生素以及多种药物，其中白蛋白在运输性能上有最广泛的结合力；④参与免疫反应，主要是球蛋白部分；⑤参与凝血及抗凝血，凝血因子及抗凝血因子都是蛋白质。

4、其他无机物和有机物

包括氧、二氧化碳、糖类、脂酸、磷酸、中性脂肪、胆固醇、氨基酸、尿素、尿酸、肌酸、肌酐、乳酸、酮体、激素、维生素、各种生物活性物质等。其中有些是分解代谢的产物，有些是合成代谢成分，有些供能量消耗之用，有些为调节机体正常生命活动所需。

三、血液的理化特性

了解血液的理化特性对理解血液的生理功能以及在血液病时的功能变化甚为重要。现分别加以论述。

1、颜色和比重

血液呈红色。动脉血呈鲜红色，而静脉血呈暗红色。这种色泽差别是由血红蛋白含氧量决定的。当还原血红蛋白超过5 g/100ml时，皮肤和粘膜即可呈现紫绀。血浆在正常时呈淡黄色，这是由于其中含少量胆色素（主要是胆红素）。如在餐后采血分离出的血浆则呈淡黄色乳白色，不透明。这是因为大量脂肪小滴（乳糜微粒）悬乎于血浆中。在某些血液病时全血和血浆（血清）的颜色可以发生改变。如溶血时血浆变红或橙红色；高铁血红蛋白血症时血液呈咖啡色等。

正常人血液比重为1.050~1.060，根据红细胞的多少和血浆蛋白的含量而变动。血浆比重为1.025~1.030，主要由血浆蛋白含量决定。

2、渗透压

血液与组织间液、组织间叶与细胞内液、血浆与血细胞之间的物质交换都要通过生物膜，这些生物膜虽都不是理想的半透膜，但一般都能阻止大分子物质（蛋白质）通过（小分子蛋白质可有少量通过）。这样，当膜两侧出现溶质浓度差时，浓度低的一侧水分子更多地进入高浓度一侧，这就是渗透现象。如果在浓度高的一侧施加一定压强，则可阻止水的渗入。阻止水渗入需要的压强即渗透压。渗透压主要决定于溶质颗粒的数量，与溶质的种类和颗粒大小无关。血浆渗透压绝大部分来自其所含的晶体物质（电解质、葡萄糖、尿素等），因为这些物质分子小，颗粒数目多，故渗透压高，称为晶体渗透压；而血浆蛋白部分由于分子大，颗粒小，只产生约20~30 mmHg渗透压，称为胶体渗透压。而在蛋白质中，白蛋白对胶体渗透压的维持特别重要。这是因为白蛋白分子量较小而含量又高。血浆胶体渗透压虽然比晶体渗透压小得多，但对维持体内液体交换却重要得多。这是因为生物膜并非理想的半透膜，除水分外，晶体物质也得以自由通过，这样造成生物

膜两侧的晶体成分浓度相等、晶体渗透压相互抵消，故胶体渗透压对体液交换能起决定性作用。

一般临床上使用的等渗、高渗、低渗的概念是以血浆（或红细胞）的渗透压为标准而言。0.9%NaCl的渗透压与血浆大致相等，故称为等渗溶液。渗透压高于300Osm称为高渗溶液，低于此值称低渗溶液。红细胞在低渗溶液中将膨胀，甚至破裂而导致溶血；在高渗溶液中皱缩。血浆胶体渗透压降低（血浆蛋白丧失）时，水分可进入组织间隙而产生水肿。

3、酸碱度

血浆具有比较恒定的酸碱度，pH值为7.35~7.45。在安静时，人动脉血pH 值约为7.40，静脉血约为7.35。这种差别是由于静脉血中含较高的CO2浓度（HCO3-）和酸性代谢产物。当运动时，有更多的酸性代谢产物（HCO3-，乳酸等）从组织进入血液，故静脉血pH可进一步下降（可达7.30）。红细胞中的pH 值略低，为7.20。其pH值随血浆而变化，可以根据下式算出：pH（红细胞）=0.796[pH（血浆）+1.644]。

细胞内新陈代谢的酶促反应要求有最适宜的酸碱度，而血浆的酸碱度可直接影响血细胞的酸碱度，并可通过组织间液影响全身组织细胞的酸碱度，故保持血浆的酸碱度恒定极为重要。人体不断产生酸性物质（如乳酸、碳酸、硫酸、磷酸、丙酮酸、乙酰乙酸、?-羟丁酸等）和碱性物质（较少，主要是有机酸盐），因此血液pH值可在极小范围内变动。但如果这种变动超出pH7.35~7.45的范围（在疾病时），则会出现失代偿性酸中毒或碱中毒。

血液中有强大的缓冲系统，以保证血液pH值得相对稳定。缓冲系统主要是由弱酸及其盐组成，二者有一定比例，pH值与缓冲系统的绝对量无关，而在其比值有关。血浆中的缓冲系统以NaHCO3/H2CO3最重要，红细胞中则以KHb/HHb 和KHbO2/ HHb O2两对缓冲系统最重要。

第三节血液病诊断步骤和常见的症状和体征

当怀疑患者有血液系统异常时，一开始就应该系统地询问全面病史并做体检，以确定疾病性质。医生应该系统地鉴定病人的症状并通过恰当地提问了解病人最近和以前的病情，以期获得尽可能多的关于病人疾病的发病和演进过程，已经病

人的一般健康状况的有关信供的线索，通过床旁观察与进一步的实验室信息（本节就血液系统常见的症状都有血液病。事实上，很多看到的是继发于其它疾病的一、贫血

贫血是人体由于组织血皮肤和黏膜苍白；如眼结膜血发生的快慢有关，慢发者现明显，极重者可有贫血性变脆、同时可有反甲、舌炎乳头萎缩，表面平滑。呈现所表现为深感觉缺失及锥体束二、出血倾向

月经过多、呕血、黑粪腔黏膜及牙龈出血都可能与局部的。血液病的出血往往血液病出血的原因可由于血

缺乏。为了澄清出血的原因有关信息。问完病史后，医生应该接着做体检观察，仔细寻找疾病体征，获得组织和器官异常（外周血、骨髓检查、影响检查、活体检查等的症状和体征做简要分析。但有了这些症状和体很多疾病都能产生血液系统疾病的体征和症状疾病的血液学表现。

组织血氧缺乏而引起的症状。患者可以有疲倦眼结膜、口唇、指甲床、手掌的苍白；症状的严慢发者症状轻；发展急剧者心血管和呼吸系统的贫血性心脏病和心力衰竭。缺铁性贫血可使头发舌炎和吞咽困难。维生素B12缺乏引起的贫呈现所谓的牛肉样舌，同时伴有脊髓侧索和后索锥体束征阳性。贫血是一个症状而不是一种疾病黑粪、血尿、鼻衄、皮肤出血点、紫癜、瘀斑可能与血液病有关。血液病出血可以是全身性的血往往与创伤程度不成比例，甚至有些出血未经由于血小板的数量和质量的异常，血管的病变或的原因需要做一系列的实验室检查。

体检，根据病人提官异常的证据，并检查等）相整合。状和体征也不一定和症状，我们更多疲倦、气促、头晕、状的严重程度和贫系统的功能障碍表使头发失去光泽、起的贫血可以有舌和后索联合变性。种疾病。

瘀斑、血肿和口身性的，也可以是血未经任何创伤。

病变或凝血因子的

三、淋巴结肿大

淋巴结肿大往往发生于造血系统的恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤。应当注意其部位及是局部或全身性的，其大小、硬度、表明温度及是否和表皮相粘连。在造血系统肿瘤中，淋巴结肿大早期多为局部，随着肿瘤的发展，其它区域的淋巴结也可增大，淋巴瘤多以此为分期的依据。慢性淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病可有全身性淋巴结肿大。造血系统疾病引起的淋巴结肿大需与感染引起的免疫反应和淋巴结转移癌等相鉴别。

四、肝脾肿大

多种普通内科疾病可见到肝脾肿大如肝硬化，慢性疟疾等；但许多血液系统疾病也有肝脾肿大，如白血病，恶性淋巴瘤，溶血性疾病，真性红细胞增多症，脾功能亢进等。因此，在排除一般内科疾病的肝脾肿大时，造血系统疾病需要考虑。

五、黄疸

黄疸多数是由于血液和组织中含有过量的胆红素引起巩膜和皮肤黄染。这种现象多出现于肝胆系统疾病。但在造血系统疾病中如出现溶血者亦可有黄疸，胆红素是血红素的降解产物，当红细胞过量地破坏，即溶血时，胆红素也相应增加；但胆红素超过肝脏的清除能力时即出现黄疸。溶血的原因有许多，有先天性的如先天性球形红细胞增多症，也有因输入血型不合的血液，也有药物引起的如青霉素引起的溶血，也有与免疫机制失调有关的如自身免疫性溶血性贫血等。

六、骨关节症状及体征

骨髓存在于骨髓腔内，在颅骨是在内板和外板之间。小儿的溶血性贫血，在严重时患儿的头颅可变成方形。这是由于骨髓发生高度代偿性增生。在成人白血病时，骨髓腔内高度充满的白血病细胞向骨髓腔内四周增加压力而引起骨髓疼痛。胸骨压痛是白血病的典型体征，具有很高的诊断价值。多发性骨髓瘤可因多处骨质破坏而发生骨痛，重者可出现病理性骨折。过敏性紫癜可伴有关节痛。

七、不明原因的发热

如发热病人经排除各种感染、风湿性疾病、而患者的热型呈周期性、皮肤有瘙痒、淋巴结又肿大应考虑淋巴瘤的可能。急性白血病也可有发热，但此病容易用血象和骨髓象证实。

第四节血液疾病的实验室检查

和其它系统疾病相比，实验室检查在血液系统的诊断和治疗过程中地位相当重要。血液检查可以回答以下两个问题：骨髓是否正在生产正常数量的各主要造血细胞系的成熟细胞？各个造血细胞系的发育质量是否正常。某些血细胞计数结果必须通过血涂片显微镜观察加以证实，并注意各系血细胞分化是否有异常。在血液检查的基础上，医生应重点评估骨髓功能，或者注意继发性累及造血系统的其它系统性疾病。血液检查主要包括血液细胞的数量、形态方面和生化方面。

一、血细胞数量

自动血细胞分析仪是现代血液实验室的基石，可进行有效、快速、准确的血细胞分析。更新的自动血细胞分析仪能够提供染色血片上正常和异常细胞准确的数字化影像。

大多数自动细胞计数仪可测量红细胞数量、平均红细胞体积（MCV）和血红蛋白浓度。其它红细胞指标，包括红细胞比容、平均细胞血红蛋白（MCH）和平均细胞血红蛋白浓度都是根据以上主要数据算出来的。

血标本经溶解红细胞但保持白细胞完整的溶液（酸或去污剂）适当稀释，便可在自动血细胞计数仪中进行白细胞计数。现代血球计数仪用多种参数区分和计数血中5种主要形态的细胞类型：中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞，并可指示可能的未成熟或异常细胞。

二、血细胞形态

显微镜下血液涂片检查可获得所有血液有形成分的有用信息。血液涂片染色用于血细胞形态学检查的理想部分应足够的薄，以致在放大100倍的视野里只有几个红细胞相互重叠，但也不能太薄，以至于看不到重叠的细胞。涂片较厚部分或侧翼和“羽状”边缘在某些特定情况下才是人们感兴趣的地方（例如，检测微丝蚴和疟原虫，或寻找大的异常细胞和血小板团块）。

血片应该首先在低倍镜下观察（x200）扫视，以证实血涂片上白细胞的平均分布，以及在侧翼和“羽状”边缘寻找异常大的或未成熟的细胞，“羽状”边缘可观察到血小板凝块。异常细胞、红细胞凝集或红细胞钱串、符合异常蛋白血症的蓝色背景染色，以及寄生虫等可在中倍镜（x400）下观察。然后在高倍镜（x1000，油镜）下观察图片最佳部位，系统评分主要细胞系列的大小、形状和形态。三、红细胞形态

正常干燥涂片上的红细胞大小几乎一致，平均直径约7.2~7.9μm, 呈正态分布。正常大小的红细胞与小淋巴细胞核的直径相当。与红细胞直径相比，MCV是红细胞体积更为敏感的指标。然而，当MCV显著增加或减少是时，有经验的观察者应能识别平均红细胞大小中的异常，红细胞大小不均（anisocutosis）是用来描述红细胞大小变异的术语，是RDW在形态学上相关联的指标。比正常红细胞大的称巨红细胞（或大细胞），见于几种疾病状态，如叶酸和维生素B12缺乏。如果血红蛋白丰富，细胞直径超过9μm，可被认为是巨红细胞。早期（“移出”或“应急”）网织红细胞（含有残余RNA最多的红细胞）在染色涂片上看上去体积大、呈蓝色，被称为嗜多色细胞。这些细胞相当于自动血细胞分析仪计数的未成熟网织红细胞部分。小红细胞是指比正常红细胞小的红细胞，其直径小于6μm。

血涂片上正常红细胞呈圆形，并有中央淡染区。正常红细胞中央淡染区大小不到红细胞直径的一半。中央淡染区扩大（低色素性）与血红蛋白合成减少的疾病相关，如缺铁。在红细胞中，血红蛋白的分布可出现异常，特别在一类细胞中，细胞中央有一点状或者碟状血红蛋白，被一透亮区包裹，而外面又被红细胞边缘处的一圈血红蛋白所包围，看起来像一个靶，称为靶细胞。实际上这是一种环状细胞，在玻片上被压扁平后变形所致。这些细胞主要见于血红蛋白合成紊乱紊乱（如地中海贫血），肝脏疾病，和脾切除后导致红细胞表面积和体积比增高。

红细胞通常均匀分布于整个涂片。在一些涂片上，细胞重复排列堆积，看上去像一串叠加在一起的铜钱，形成所谓的红细胞钱串。在涂片较厚的的部分形成这样的红细胞钱串是正常的。当发现其出现在涂片的最佳部分（病理性红细胞钱串），可能是由于出现免疫球蛋白（Ig）增高。特别是IgM 增高，并提示巨球蛋白血症的诊断。有时，骨髓瘤患者的高浓度IgA和IgG也可以产生病理性红细胞钱串，作为骨髓瘤的表现之一。

血片上通常见不到有核红细胞，但在新生儿，特别是如果出现生理应急时，以及一系列其它疾病，包括缺氧状态（充血性心衰）、严重溶血性贫血、原发性骨髓纤维化和骨髓浸润性疾病等，可见到有核红细胞。

四、白细胞形态

白细胞在玻片上分布不均匀，较大的细胞如单核细胞和分叶核中性粒细胞，趋向集中在涂片的边缘和较薄的尾端。血片上通常见到的细胞是嗜中性、嗜酸性及嗜碱性多形核白细胞、淋巴细胞和单核细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞较少。中性粒细胞在血片中呈圆形，直径10~14μm。核呈分叶状，有2~4叶。由一染色质细丝链接。

杆状核粒细胞核不分叶，呈香肠状或者U形，此外，它看上去与成熟多形核白细胞外形一样。杆状核也可开始出现核分叶，其证据是核出现紧缩，但还不足以分类为分叶核中性粒细胞。核染色质不如成熟中性粒细胞紧密。嗜酸中性粒细胞一般比中性粒细胞稍大。核通常只有两叶，染色质纹理与中性粒细胞相同，但其核染色质较淡。这些细胞的分化特性是出现许多有折光性、均匀分布在整个细胞中的橘红色颗粒，有时可见颗粒覆盖在核上。这些颗粒比中性粒细胞的颗粒

大并且大小更均匀。嗜酸性粒细胞中的颗粒偶尔可染成淡蓝色而不是橘红色。嗜碱性粒细胞与其他多形核粒细胞类似，但比中性粒细胞稍小。与中性粒细胞相比，其核染色质较淡且通常较少分叶，染色质没有那么致密。大而深染的嗜碱性颗粒比嗜酸性粒细胞中的颗粒数量少，大小不均匀，形状也不规则。可见位于核上的颗粒，在某些细胞，核染色质几乎完全被颗粒掩盖而显得模糊。因为颗粒成分是水溶性的，某些颗粒可能仅有淡染的染色或完全不着色，或者在制片过程中丢失。

血涂片中的淋巴细胞通常比其他白细胞小，直径大约10微米，但有时可见直径达20微米的大淋巴细胞。正常血液中以小淋巴细胞为主，呈圆形，含有一较大，圆而染色致密的细胞核。胞质较少，染成浅到深蓝色。与小淋巴细胞相比，大淋巴细胞核/质比例低，染色质较稀疏，核通常呈圆形，也可能呈卵圆形或锯齿状，胞质丰富并可含有几个嗜苯胺蓝颗粒。含嗜苯胺蓝颗粒,胞质相对丰富的大淋巴细胞称为大颗粒淋巴细胞,通常代表细胞毒T细胞或自然杀伤(NK)细胞(96章)。反应性淋巴细胞较大，核呈锯齿状，胞质丰富，染成蓝色，见EB病毒、巨细胞病毒、腺病毒或其他病毒感染。核染色质致密程度不一，可见核仁。低的核/质比例和较大的染色质致密度可将这些反应T淋巴细胞与肿瘤细胞区分开。

单核细胞是血片中最大的正常细胞，通常直径达15~22μm。核形状多样——圆形，肾形，卵圆形或分叶形——且常出现折叠，染色质呈细丝状排列，边界锐利清晰。其胞质呈淡灰色，含不同数量细的淡紫色或紫色颗粒，常有空泡。单核细胞的灰色(而不是蓝色)胞质是由于在含RNA胞质(染蓝色)的背景上多见的细颗粒(染粉红色)，有助于区别单核细胞与反应性淋巴细胞。单核细胞核染色质呈细丝线状结构，与淋巴细胞污块染色质明显不同。核形状和胞质空泡不是区别单核细胞与淋巴细胞的可靠保证。

五、血小板形态

在正常染色的血片上，血小板为呈蓝色或无色的含有细小紫色或者红色颗粒的小体。正常血小板直径平均1~2μm，但形态变化较大，有圆形、椭圆形、雪茄形。通过观察染色的血片能粗略估计血小板数。如果血小板计数正常，大约在每个油镜视野下（x1000）可见到8~15个血小板（单个分散或聚集成团）。大约每20个红细胞可出现一个血小板。当自动血小板计数仪有疑问或者获得结果出乎意料时，涂片检查非常有价值。

六、血涂片检测的必要性

血液的定量分析可提示某些累及红细胞，白细胞和（或）血小板的疾病，但应该进行染色的血涂片检查以核实。在很多情况下，自动血液分析可提示需要对血涂片进行检查。在血液定量检查和血片形态学观察的基础上，医生能够确定是否需要进行直接骨髓检查。

七、骨髓细胞形态学检查

骨髓显微镜检测是血液学诊断的主要方式。尽管随着我们对造血细胞认识的深入和生物技术的进步，通过特殊生化和分子检测造血细胞的时代已经来临，骨髓细胞形态学检查仍然是血液系统恶性疾病诊断的金标准。若临床病史、白细胞计数、血涂片或实验室检测结果提示有原发或继发血液疾患之可能，而骨髓形态学分析或特殊检查可能对诊断提供帮助时，即应施行骨髓检查。出现白细胞减少、血小板减少、二系减少或三系减少，一般均需通过骨髓检查确立诊断。除却铁症,地中海贫血,维生素B12缺乏,叶酸缺乏,或另一类由血细胞检查和实验室检查支

持确定的贫血较易诊断外，其它非溶血性贫血常需进行骨髓检查。在血液中出现有核红细胞、白细胞前体细胞、不能用合并感染解释的异常淋巴细胞以及原始细

胞等异常细胞时，一般需行骨髓检查。除了确定细胞增生状况和前体细胞的形态以及是否存在非造血细胞之外，骨髓检查还可提供骨髓细胞进行流式细胞仪的免疫表型测定，或进行细胞遗传学检查；在特殊患者还可进行骨髓细胞培养。肉芽肿疾病和存积性疾病等可由骨髓检查发现。骨髓还可用于培养霉菌和分支菌等需特殊营养的微生物。此外，骨髓检查的另一重要用途是了解淋巴瘤的淋巴结外扩散状况（用于淋巴瘤分期）。

人出生时，全部骨骼均有造血性骨髓。从5岁到7岁，脂肪细胞开始替代人体四肢的造血性骨髓。到成年期，造血性骨髓仅限于中轴骨骼和四肢骨骼的近端部分。骨髓充满于髓腔骨小梁间的空隙。骨髓的质地软而脆，很容易用针具进行穿刺或活检。骨髓活检和穿刺的最终报告需整合临床病史、血涂片、细胞培养、实验室检查数据、细胞标志检测、分子生物学及细胞遗传学数据等多方面资料。

骨髓穿刺物主要的是用于直接涂片，进行细胞形态学检查和骨髓分类计数。也可用于流式细胞仪测定、细胞遗传学分析和细胞培养、分子生物学检测。

1、涂片检查

（1）骨髓增生程度

在取材满意的骨髓涂片中，有核细胞的多少可反映骨髓增生程度。目前多用低倍镜下观察的五级划分法，即：增生极度活跃、增生活跃、增生减低和增生重度减低。据此可以简便地判断机体造血的一般情况。骨髓颗粒（见于直接涂片或颗粒制备）是增生程度的最佳指示。这些颗粒就像“微活检”，含有足量造血和脂肪成分，可为认识骨髓增生程度提供依据。

正常骨髓中形态学可识别的细胞有：成熟粒细胞及其前体。红细胞前体，各个发育阶段的淋巴细胞，浆细胞，单核细胞，巨噬细胞（组织细胞），基质细胞，巨核细胞和肥大细胞。通常情况下仅分化晚期阶段的细胞形态学是可辨认的，在晚期阶段的前体细胞已完全定向于某一特定系列。总体而言，所有系列的前体细胞并无显著形态学特征以供辨认。在更成熟的阶段，前体细胞具有了可辨认的形态学特点，可在骨髓标本中被识别，并为多种血液病的诊断提供了重要证据。

①粒细胞粒细胞指发育较成熟阶段胞浆中出现特征性嗜中性、嗜酸性和嗜碱性颗粒的血细胞，既包括其前体细胞也包括其成熟形式。该细胞系列有时也被称为髓系列，其总的发育趋势是：伴随着细胞失去增殖能力，细胞核体积逐渐缩小，

核染色质固缩度增大，胞浆中逐渐出现不同类型的颗粒。

原粒细胞呈圆形，胞体大，干片上的直径约为14至～18 m。细胞核占据大部分胞体。核染色质纤细，有2～5个核仁。细胞浆呈嗜碱性，但较红细胞系列的碱性染色为弱。

早幼粒较之原粒细胞为大。其核染色质较之原粒细胞为粗，但一般有核仁。细胞浆呈碱性，有一透亮的高尔基体区域，其特点是有少量显眼的、较大的红色颗粒——即初发非特异性颗粒，或称嗜天青颗粒。在骨髓中这些颗粒一般是粒系前体细胞的标志，但有时在大淋巴细胞亦有类似的颗粒（但颗粒所含酶类不同）。

中幼粒细胞较之早幼粒细胞略小。中幼粒细胞是髓细胞中最为成熟的能进行有丝分裂的细胞。其核呈圆形或椭圆形，位置常偏心。核染色质较之早幼粒细胞更粗，一般不见核仁。其标志性特征是胞浆中有特异性颗粒，而这些颗粒是粒系的标识。这些颗粒可为嗜中性（颗粒细，大小不一，呈淡紫色），嗜酸性（颗粒较大而圆，呈橘红色），或嗜碱性（颗粒更大，形状不规则，呈深蓝色）。颗粒首先出现于核周区。细胞浆仅轻微嗜碱性。

晚幼粒细胞与中幼粒细胞差不多大，很像中幼粒，但细胞核凹陷，染色质更粗，而胞浆嗜碱性更弱。

杆状核细胞具特征性细胞核，呈马蹄形或叶状但未分开，因为其初步形成的叶之间由粗的染色体带所连接，而非像在成熟多形核白细胞那样由细丝相连。细胞浆呈淡黄－粉红色或几乎无色。胞浆中出现大量系列特异的颗粒。核染色质更固缩，但较分叶核粒细胞略弱。

分叶（多形核）粒细胞与杆状核细胞不同处在于细胞核呈多叶状特征。至少有两个很圆形的分开的叶，连接两者间的细丝有的可见而有的看不见。核染色质非常固缩。成熟的嗜酸性粒细胞一般仅有两个核叶，而大部分嗜中性粒细胞的细胞核则分二叶到四叶。嗜碱性粒细胞的核常被大量嗜碱颗粒所遮盖。

②单核细胞正常骨髓中单核细胞与血中的单核细胞形态学相同。幼单核细胞（第67章）的核染色质更细，可见核仁，常有细颗粒，胞浆嗜碱性较显。

③巨噬细胞（组织细胞）组织细胞一词系巨噬细胞已过时的同义词。在辨认骨髓中这些细胞时，应使用巨噬细胞的名称。巨噬细胞疾病以前被称为组织细胞疾病，但因为血液病理学家们仍在使用该词，故在讨论巨噬细胞疾病时，“组织