随机对照试验设计的原理【精编版】

随机对照试验设计的原理

一、对照的原理

(一)影响疾病转归的因素

长期以来，病人接受治疗后病情的好转一直被视为显示治疗有效的最直接最有力的证据。然而，大量研究发现，受治病人病情的好转不等于治疗一定有效，它可能完全是治疗特异作用以外的非特异因素导致的，即与治疗无任何关系，因为没有接受任何治疗的病人也有可能好转甚至痊愈。除治疗的特异作用外，影响治疗后疾病转归的因素有很多，主要包括疾病自然转归的作用(受年龄、性别和病情等因素的影响)、回归中位作用、治疗的非特异性的安慰作用(见图3)。

图3影响受治病人病情变化的因素1.疾病自然转归的作用影响疾病转归(prognosis of disease)的一个重要因素是疾病发生、发展和转归的自然趋势，又称疾病的自然史(natural history of disease)，它与致病因素、病人个体状况以及周围环境等有密切关系，有相当一部分患者在与疾病的斗争中会自然好转和痊愈。例如急性丙型肝炎患者中约30%病情会自发好转，80%的急性腰痛患者在三个月内症状会明显减轻。再

以感冒为例，即使没有任何治疗，大部分病人会在两周左右痊愈，如果某新药能使90%的感冒病人在两周内痊愈，并不能说明此药在缩短病程上具有任何价值。2.回归均数作用回归中位(regression to the mean)作用十分常见，体内任何随时间波动的指标如血压、体温、血糖、血清胆固醇等都受到它的影响。比如，一个人的长期平均或真实血压并不高，如果测量的那一刻他的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这样的“高血压”病人，即使不接受任何治疗，几个月后再测量时，血压会倾向于“回归”到平时的正常水平，表现出血压降低的假象，这种现象就是回归中位作用的结果(见图4)，这主要由测量指标本身的自然变化以及测量的随机误差引起。例如，在初次筛查血清胆固醇含量后，回归中位作用可以解释17个月后胆固醇下降的50%。

图4一个人的舒张压随时间围绕其中位血压波动的情况3.治疗的非特异性安慰剂作用很多干预措施对病情都有一种非特异的安慰作用(placebo effect)，安慰作用的产生与很多因素有关，比如病人和医生对治疗的信心和期望、医生在治疗过程中的态度、治疗环境、疾病特征等。安慰作用一般来说主要有改善病情的良性作用，但在某些情况下，比如患者对治疗持怀疑和悲观态度时，也会对疾病预后产生不良影响。安慰作用与治疗的实质无关，是无特异治疗作用的“假”治

疗或安慰治疗。比如，由淀粉制作的在大小、形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同的安慰剂，会产生与真实治疗同样大小的安慰作用。安慰作用的大小因情况不同变化很大，有时其作用的显著程度令人吃惊。例如，在接受假的磨牙治疗后，64%的面肌功能失调性病人疼痛会完全或几乎完全缓解;腰背痛的病人在接受假的电刺激仪治疗后，疼痛程度、频率以及功能评分均可改善20%~40%。安慰作用主要发生在主观性比较强的结局上，如疼痛、眩晕、失眠、瘙痒、乏力等，对多数客观测量指标影响较小，如影像和病理等器质性结局。

(二)对照组的必要性

由此可见，治疗的特异作用、非特异安慰作用、疾病自然转归作用以及回归中位作用，交织在一起，共同影响疾病的转归。在一组受治病人中，无法将这些因素的作用彼此区分开。为了确定治疗特异作用的存在和大小，只有通过对照的方法，设立相对于治疗组的无治疗对照组，使两组非特异作用大小相当，相互抵消，那么组间临床结局之差才能真实反映治疗特异作用的大小(见图5)。对照是准确测量治疗作用大小的基础。

图5治疗组和安慰对照组的差别反映治疗特异作用的大

小(三)对照的含义和要求随机对照试验中的对照(control)可有两层含义:一是指施加于不同比较群组的干预措施间的对比或比较;二是为此目的而形成的可比的比较群组，即对照组。可比的对照组是比较的基础，是所有临床试验都必须遵循的科学原则，而不同组干预措施的对比则完全取决于具体的研究目的，因研究目的不同而不同。通常情况下，试验会用一种干预措施(也可以是安慰治疗或无治疗)作为比较的标准或参照，接受该措施的研究对象则被称为对照组。理想的对照群组必须与干预组完全可比，也就是说除评估的干预措施外，在研究的自始至终，所有可能影响有关临床结局或疾病转归的因素在各比较组间可比或没有差别，从而在各组都不施加干预措施时，组间临床结局不存在差别。只有这样，在组间施加不同干预时，组间临床结局的差别才能归因于不同干预措施效果的差别。

二、随机分组的原理和方法(一)随机分组的原理影响转归的因素在组间可比是准确估计和比较干预效果大小的前提。要获得组间的可比性，分组的程序必须与任何已知和未知的可能影响病人转归的因素无关，这种分组方式就是常说的随机分组。随机分组是在人群研究中获得组间可比性最可靠的方法，是随机对照试验重要的科学基础之一。

随机分组(random allocation或randomization)意味着所

有的受试者具有相同的(或一定的)概率被分配到试验组或对照组，分组不受研究者、治疗者和受试者好恶的影响。随机分组可以用抽签、掷硬币、抛骰子等方法，更科学、更可靠的是使用随机数字(random number)进行分组。

尽管随机分组看上去非常简单，还是经常会有误解和误用。比如，按照出生日期、病案号码或受试者参与试验的时间的单双数，交替将病人分配到不同研究组的方法，它们经常被用作随机分组的方法，但是都无法使受试者有相同的机会进入不同的研究组。因此，这些方法不是严格意义上的随机分组，属于假随机分组(pseudo-randomization)或类随机分组(quasi-randomization)。

(二)简单随机分组举例

假如我们要把20个病人随机分为A、B两组，并希望两组各得10人(因为两组人数相等时统计效率更高)。具体的做法是，按照病人的入选顺序(序号见表1)，利用随机数字，参照以下步骤进行:

1.取得与需分配的病人数相等的随机数字

随机数字可以从有关书籍中得到，也可以用计算器和计