临床药理学第十二章 时间药理学与合理用药

06:00
茶碱(吸收昼快夜 8 时 250 mg 缓释； 24 小时平稳
慢)
20 时 500 mg
药效 改善心肌缺血 ECG ↓06~09:00 心梗发作 ↓Bp 平稳 Bp↓好 平稳控制哮喘
控制哮喘
（二）糖皮质激素和胰岛素
• 1.肾上腺皮质激素 • 早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
制状态。
• 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反 应不明显
• 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长 激素的昼夜节律
2.胰岛素
• 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿 糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)
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每一次的加油，每一次的努力都是为 了下一 次更好 的自己 。20.11 .1220. 11.12Thursd ay, November 12, 2020
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天生我材必有用，千金散尽还复来。 21:32:2 721:3 2:2721 :3211/ 12/20 20 9:32:27 PM
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安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 11.122 1:32:2 721:3 2Nov-2012-Nov-20
• 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 • 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，
作用强度较胰岛素早晨所增强者更大
• 用胰岛素“控制住”血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。 以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。
（三）抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时 间敏感性
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得道多助失道寡助，掌控人心方位上 。21:3 2:2721:32:27 21:32Thursd ay, November 12, 2020
晨时最大
• 普萘洛尔小鼠ip LD50在11:00的数值与
文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。
用药时间与LD50
药物 苦参总碱 洋地黄毒甙 氢化可的松 戊巴比妥钠
04:00 08:00 12:00 156 100 131 142 137 188 109 100 107 120 115 113
16:00 130 149 112 110
20:00 153 125 114 100
24:00 179 100 106 114
四、时间药理学的实际应用
（一）心血管药物
药物
剂量(mg)
药效明显
源自文库
硝苯地平
80
06~12:00
阿司匹林
325
隔日口服
拉贝洛尔
200
06:00
硝苯地平
20~60
特布他林
5；10
早 5mg
晚 10 mg
沙丁胺醇缓释片 16；睡前服
• 测定蛋白结合率 • 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强
（三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性
• po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性
最低) ;暗期(酶活性最高)最短
• 持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表 现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的 昼夜节律性有关。
（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH的昼夜节律： • 庆大霉素99％尿排泄， 0时给药CL低，T1/2
rhythm) • 年周期(近年节律性 circannual rhythm)
• 药物动态和机体对药物反应受机体节律 性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物 治疗方案，可提高疗效，减少不良反应
一、机体节律性对药动学的影响
（一）机体节律性对药物吸收的影响
早晚po,iv茶碱100mg的差异
9:00
21:00
• 时间药理学是研究药物与生物周期相互 关系的一门学科。
• 人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至 某些细微的形态结构，随着时间推移都 可能呈现某种有规律性的反复改变，这 就是生物周期性(bioperiodicity) ，或 生物节律（biorhythm) 。
生物节律（biorhythm)
• 生物周期性(bioperiodicity) • 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian
第十二章 时间药理学与 临床合理用药
Chronopharmacology and national use of drug
• 临床药理学领域的发展多以临床药动学 理论为根据设计给药方案，一般基于如 下观点：
• 药物的动态恒定 • 机体的反应性恒定
• 但是药物动态和机体对药物的反应性往 往受机体节律性影响。
肿瘤
药物
给药 存活率（vs 对照组）
艾氏 阿霉素 Qd,4-10 d 12:00 长 60~80%
腹水瘤
0:00 短 20%
L1210 Ara-C 40mg (7. 5, 9:30 高 60%
15,30,67.5mg)Q3h,
7d
5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒速滴注
5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒速滴注
长，AUC0-∞大
（五）机体节律对反复给药药物动态影响
• 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性
如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
二 、机体节律对药效学的影响****
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
• 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 （HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增 强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢， 使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降 低。
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
AUC0-∞不变
• 绝食po：结果相同 • 绝食iv：结果基本相同
• 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
三、药物毒性的昼夜节律
• 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌