在降压治疗中ACEI地位再评价及单片复方制剂的优势2018(1)

降压药物依从性和心血管事件密切相关
依从性水平
急性心肌梗死或卒中事件发生率或 全因死亡率
差 中等 好 极好
时间(年)
• 一项回顾性分析，数据源于意大利地方健康管理数据库 • *P＜0.001 vs 依从性差 Esposti LD, et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2011, 3:47-54.
在降压治疗中 ACEI的地位再评价 及单片复方制剂的优势
XX医院 …… 2018年X月X日
01
ACEI心血管保护机制新认识
内容 CONTEN T
02 03 04
ACEI循证医学证据
单片复方制剂在降压治疗中的优势
赖诺普利氢氯噻嗪片 —中国第一个长效ACEI+利尿剂的单片复方制剂
01
ACEI心血管保护机制新认识
Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9.
Greater decrease in PAI-1 over time with ACEI vs ARB
85 Hypertensive diabetic patients treated for 12 weeks
ACEI循证证据丰富 奠定心血管保护地位
CV高危 HOPE, PROGREES, EUROPA, ADVANCE ACCOMPLISH
临床疾病
高血压 CAPPP STOP-2 ALLHAT ANBP-2 ASCOT
心梗后 SAVE, AIRE, TRACE PREAMI 心衰 SOLVD CONSENSUS
联合用药提高了血压控制率
源于联合方案的SPC超越了自由联合
与单药相比，SPC的血压控制率显著增加55%
与单药相比 血压控制率增加（%） *与单药相比
NHANES 2001-2010调查研究
P < 0.01
美国NHANES公布的2001-2010高血压控制率数据
Circulation. 2012;126:2105-2114.
起始固定复方制剂 达标率显著优于序贯治疗或阶梯治疗
70 60
P=0.01
P=0.005
达标患者比例(%)
50 40 30 20 10 0
Ang-(1-7)
BK B2受体 无活性肽 血管舒张 ↑一氧化氮 ↑前列腺素 ↑EDHF/tPA +：激活作用 - ：抑制作用
ARB
AT1受体 AT2受体
Mas受体
保护途径 损害途径
血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌
保护：血管舒张 抗增殖、凋亡 损害：诱导心肌 肥厚、纤维化
血管舒张 抗增殖 抗组织纤维化
缓激肽增强ACEI 的降压作用
安慰剂 氯沙坦 ACEi＋缓激肽B2 受体阻断剂 ACEi单用
5
N=20 血压正常者
平均动脉压的变化(mmHg)
5 0
N=7 高血压者
平均动脉压的变化 (mmHg)
0 50 100 150 200 250
0
-5
-5
-10
-10
-15
-15 0 50 100 150 200 250
P=0.086
p<0.001
• 纳入人群：26项ARB或ACEI与安慰剂随机对照研究荟萃分析，共纳入108,212例高危且无心衰患者 • 目的：评估ARBs或ACEIs对心血管死亡、心梗、卒中、全因死亡、新发心衰和新发糖尿病的疗效 • 主要结果：ACEI显著降低全因死亡及心肌梗死风险，而ARB未显著降低全因死亡及心肌梗死
ACEI作为不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛及 心肌梗死的首选降压药物； ARB用于ACEI不能耐受患者
UA：不稳定性心绞痛;STEMI：ST段抬高心梗 NSTEMI：非ST段抬高心梗;ACS：急性冠脉综合征
ESC 指南中ACEI使用建议
推荐级别 证据水平 I A I I I I I A A A A A
全新RAAS：ACEI心血管多重保护途径
——基本途径：ACE
——经典成员新认识： 1、缓激肽 2、AT2 ——新成员：ACE2-Ang-(1-7)-Mas途径
ACEI心血管多重保护途径
激肽原 激肽释放酶 血管紧张素原
缓激肽
ACEi
ACE
Ang I ACEi Ang II + ACE2 ACEi ACE Ang(1-5) 无活性肽
一项研究将大鼠分为3组，模拟手术组(n=10)，诱导高血压组(n=8)，诱导高血压+Ang(1-7)组(n=7)，4周后比较三组间心肌纤维化情况。
Grobe JL,et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290: H2417 –H2423
02
ACEI循证医学证据
——基本途径：ACE
——经典成员新认识： 1、缓激肽 2、AT2 ——新成员：ACE2-Ang-(1-7)-Mas途径
ACE2 Angiotensin-converting enzyme 2




于2000年第一个被发现的ACE的同源物，一种羧肽酶，广 泛分布于血管内皮、血管平滑肌细胞，以及心脏、大动脉 内壁、下丘脑、睾丸 催化生成Ang-(1-9)和 Ang-(1-7)；构成[ ACE2-Ang( 1 7) -Mas] 轴 发挥舒血管的生物学效应, 同时维持AngⅡ与Ang( 1 -7) 的 动态平衡 在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用
中华医学会心血管病学分.中华心血管杂志.2010；38（8）：675-690
2007
2007 2007 2008 2010 2011
ACC/AHA STEMI指南
中国UA/NSTEMI指南 中国稳定性心绞痛指南 ESC STEMI指南 中国急性STEMI指南 ESC NSTE-ACS指南
ESC. European Heart Journal.2011;1-56
血压难以达标的原因与依从性密切相关
80 60
依
全球调查显示：
72
血压不达标原因调查
医生比例 （%）
40 20 0
从 性 差
ຫໍສະໝຸດ Baidu41
单药 疗效 不佳
34
无法 耐受 加量 副作用
26
未及时 联合 治疗
24
剂量 调整 繁琐
注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究
Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.
WT+Ang II
1.2
蛋 0.6 白 (R.E.)
0.3 0
AngII导致的鼠心脏损伤模型中，ACE2水平下降
*P<0.05 vs vehicle组
ACE2
0.9
*
ACE2KO+Ang II
生理盐水组
Ang II
去除了ACE2基因鼠给予AngII后， 在ACE2缺失的情况下，心肌纤维 化程度进一步加重
全新RAAS：ACEI心血管多重保护途径
——基本途径：ACE
——经典成员新认识： 1、缓激肽 2、AT2 ——新成员：ACE2-Ang-(1-7)-Mas途径
AT2受体间接、过度激活后可能少于预期的获益
AT2受体
既往观点 保护作用
血管舒张 NO释放 抗增殖 抗肥大 抗纤维化 抗血栓形成
新观点 损害作用
Savarese G,et al.JACC.2013
小结
• ACEI是证据最充分、优化降压治疗的基 本元素，尤其在合并多种心血管危险因素 或/和靶器官损害的高血压患者。
•ACEI的治疗优势来自对RAAS双向调节 的多效性药理作用，需要较高治疗剂量 发挥对RAAS保护性调节。
03
单片复方制剂在降压治疗中的优势
2013 JACC荟萃： ACEI显著降低非心衰患者全因死亡风险
ACEI 全因死亡
Journal of the American College of Cardiology《美 国心脏病学杂志》，心血管 领域国际优秀杂志之一，影 响因子14.156
心肌梗死
p=0.866
发生率(%)
p=0.008
-17.7
参与CVD的发生发展： 诱导心肌肥厚、纤维化 等
研究发现：：ACEI通过抑制AngII的产生而减少AT2受体的作用
Fyhrquist F,et al. J Intern Med 2008; 264: 224–236 Hypertension Research 2009; 32：229–237
全新RAAS：ACEI心血管多重保护途径
时间（分钟）
Icatibant=缓激肽B2 受体阻断剂
时间（分钟）
纳入20例血压正常和7例高血压人群，随机接受卡托普利25mg，卡托普利+ Icatibant，氯沙坦(75mg)或安慰剂、评估血压正常和 高血压患者中缓激肽对ACEI的作用 Gainer JV et al. N Engl J Med. 1998 ;339:1285-1292
AT14
Mas
Santos RAS. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007;16:122
ACEI显著增加血清和组织中ACE2的活性
血清中ACE2活性†（U/ml）
0.3
*P<0.05 vs 模拟手术组 #P<0.05 vs 冠脉结扎组
0.2
0.1
0 模拟手术 模拟手术 +ACEI 冠脉结扎 冠脉结扎 +ACEI
10
P < 0.01
VBWG
5 PAI-1 ng/dL
4
0
Perindopril 4 mg Losartan 50 mg
–5
–10
*P = 0.028 perindopril vs placebo
–10
*
Fogari R et al. Am J Hypertens. 2002;15:316-20.
Pepine CJ. Vascular Biology 2002;2：1 1-8. 廖梦阳, 程龙献, 廖玉华. 临床心血管病杂志,2012,28:83-87
全新RAAS：ACEI心血管多重保护途径
——基本途径：ACE
——经典成员新认识： 1、缓激肽 2、AT2 ——新成员：ACE2-Ang-(1-7)-Mas途径
*：反应血管内皮对血流增加介导的血管扩张作用，血管功能的常用指标之一
Icatibant=缓激肽B2 受体阻断剂
纳入10名志愿者静脉注射喹那普利拉，伴随或不伴随B2 受体阻滞，对于血管作用的变化。 Hornig B et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.
ACEI比ARB能显著提高冠脉中tPA的浓度
JiuChang Zhong, Circulation. 2010;122:717-728
Ang-(1-7)心脏的保护作用
明显改善心肌纤维化
左 心 室 壁 纤 维 化
模拟手术组
诱导高血压
诱导高血压+Ang-(1-7)
模拟 手术组
诱导高血 压组
诱导高血压+ Ang1-7组
*P<0.05 vs. 模拟手术组 +P<0.05 vs. 诱导高血压组
ACEI通过缓激肽更有效保护血管
ACEI改善血管扩张功能，而与B2 受体阻滞剂联合应用时该功能被削弱
30 桡动脉直径变化*(％)
P < 0.001 P < 0.01 P < 0.001 P < 0.001
25
20
15
10 5 0
健康对照 (n=5) Icatibant 健康对照 ACEi (n=5) Icatibant+ACEi
ACEI对左心室中ACE2的活性有同样的趋势
模拟手术组（n=31），冠状动脉结扎造成急性心肌梗死模型组（n=29）；每组内随机给予生理盐水和ACEI，1周后采集血浆和左心室组织检测 ACE2活性，共8周
Marí a Paz Ocaranza, Hypertension.2006;48:572
ACE2对心肌的保护作用
慢性心力衰竭
无症状的左室功能不全 急性心肌梗死, 起病后24小时内, 高危 进展性AMI (> 24h), 高危 心梗后二级预防 高血压
3. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Heart J
1. ESC chronic heart failure guidelines. Eur Heart J 2005 (in press) 2. Management of ST segment elevation AMI. Eur Heart J 2005
死亡
亚临床 器官损害
LVH IMT 轻度糖尿病 糖尿病前期
心血管事件
心绞痛 TIA 蛋白尿 中度肾脏疾病 糖尿病
心梗 卒中 心衰
高危因素
高血压 血脂异常 代谢综合征
中国、欧洲、美国指南推荐： ACEI的心血管保护作用从未被超越
指南
2006
2007
推荐
ESC稳定性心绞痛指南
ACC/AHA稳定性心绞 痛指南