氨磺必利是治疗精分的首选用药2013.5.31
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黑质
2中脑－皮质多巴 胺通路
下丘脑
被盖
4结节－漏斗多巴 胺通路
中脑边缘通路
伏隔核
活动过度可引起 阳性症状 也涉及情感与 行为的调节
中脑皮质多巴胺通路
认知症状 阴性症状 背外侧 前额叶皮质
腹内侧 前额叶 皮质 情感症状 阴性症状
黑质-纹状体 和 结节-漏斗通路
控制运动神经的功能和运动
纹状体 基底神经节
D2/D3
Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride,an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97
Schizophrenia Research.115(2009)97-103
控制整体症状，氨磺必利有效率高
一项涉及14个国家498例精神分裂症患者的临床试验显示：用药12个月期间，有效率氨磺必利和奥氮平相当， 优于齐拉西酮、喹硫平及氟哌啶醇。（有效率：PANSS改善二分法) 氨磺必利与氟哌啶醇比较，P=0.001
氨磺必利
只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平， 利培酮）比FGA更有效。
氨磺必利排在第二位
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
齐拉西酮
(n=82) 40-160mg/d
喹硫平
(n=104) 200-750mg/d
氟哌啶醇
(n=103) 1-4mg/d
Kahn RS et al, Lancet 2008; 371:1085-1097.
控制整体症状，氨磺必利反应率高
一项涉及14个国家498例精神分裂症患者的临床试验显示：用药12个月期间，氨磺必利与奥氮平、齐拉西酮 喹硫平、氟哌啶醇相比，反应率最高。（反应率：PANSS改善率大于等于50%) 氨磺必利与氟哌啶醇比较，P=0.001
Vaiva G, Thomas P, Llorca PM, et al. Psychiatry Res. 2002;115(1-2):37-48.
氨磺必利独特的神经生化与药理特性
对DA能系统的选择性。对D2,D3有高度选择性和亲和性，对其它神经递质受体和药物作用位点
缺乏显著的亲和力
对边缘系统D2/ D3受体选择性：动物及体内实验均证实氨磺必利对边缘系统D3/D2受体的结
颅内灌注影像的改变
第 0日
固定系数（%） 120 120
110 100 110 100
第28日
90
80 70 60 50 左侧 右侧 40
90
80 70 60 50
40 左侧
右侧
临床研究显示：给予氨磺必利（100mg/天）28天后，对一名认知功能有所好转的患者进行SPECT扫 描，观察其脑血流灌注的变化。结果显示：服用氨磺必利后，可使患者额叶血流灌注增加。
结节漏斗 通路
正常
活动过度
活动低下
活动低下
阳性症状
认知症状 阴性症状
情感症状 阴性症状
氨磺必利双重作用机制
中脑－额叶通路 突触前结合 氨磺 必利
中脑－边缘通路 突触后结合
阻断突触前多巴胺受体，增 加多巴胺的分泌，主要控制 阴性症状
阻断突触后多巴胺受体，抑 制多巴胺传导信号，主要控 制阳性症状
13
帕可与突触前自身受体结合
40
30
20
visite time frame
Visit time frame
经2周治疗，PANSS阳性、阴性、一般病理症状、总分均显著降 低，阳性症状缓解最为显著，减分率接近50％。随着治疗周期 延长，精神症状进一步缓解。8周治疗有效率为77.2％
氨磺必利
VS
奥氮平
奥氮平与氨磺必利作用受体比较
Schizophrenia Research.115(2009)97-103
哪些受体介导心脏代谢风险？
X
M3
5-HT2c和H1受体的拮抗作用 与体重增加有关
H1
M3受体的拮抗作用与胰岛素 调节受损有关 未知的受体X可能会快速引起 胰岛素抵抗和空腹甘油三酯水 平升高。
5HT2c
氨磺必利在急性精神分裂症治疗方面，体重增加明显低于奥氮平
合明显高于对纹状体的结合（1:2.6）
对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下ASP（≤10mg/kg动物实验)选择性阻断突触前DA受
体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(ASP>40-80mg/kg动物实验)选择性阻断突 触后多巴胺受体.使DA结合位点减少
氨磺必利的“非典型性”主要表现：对边缘系统D2/D3受体的高选择性和对突触前D2/D3受体的特异阻 断作用
2007年精神分裂症防治指南
精神分裂症进程
前驱期 晚期
严 重 的 阴 性 症 状
精神病 性事件
精神分裂症进程
精神分裂症的5个症状维度
精神分裂症
阳性症状
阴性症状
情感症状 攻击症状
认知症状
五维症状的重叠
阳性症状 攻击症状
认知症状
情感症状
阴性症状
脑内有四条多巴胺能通路
基底神经节
3黑质－纹状体多巴胺通路 1中脑－边缘多巴胺通路
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
帕可®（氨磺必利片）治疗急性发作精神分裂症 患者疗效与安全性研究： 一项为期8周、单臂、开放性、可变剂量、 多中心、前瞻性观察临床试验
研究对象描述：筛选162例，纳入144
30
30
31 28
25
20
20
20 15
Cases
15
10
5
0
Bjhlg 1
2 3 4 5 6 Shanghai Nanjing Anding PekingU Guangzhou
- Lancet, 2009,373(9657):31-41.
德国专家Leucht在Davis教授的指导下做的 美国国立精神卫生研究所（NMH)的课题 2005年8月至 2006年10月发表的有关SGA的论述，涵盖了150项研究， 包含了21533例受试者 只限双盲研究
总体疗效
如果95% CI与x轴不重叠，则P < 0.05
阳性症状的治疗比氟哌啶醇起效更快
反 应 者
p=0.003
40
p=0.004
38
总 分 改 善
反应者(%)
= BPRS > 50%
30
24
20
13
10
4
0
D7
氨磺必利 400-800 mg
D14
氟哌啶醇 15-20 mg
Burns T, Bale R. The Journal of International Medical Research. 2001;29:451-466.
Hospital
试验结果
positive subscore negative subscore
PANSS general psychopathological subscore
50
32
PANSS positive or negative subscore
1 2 3 4
28 24 20 16 12 8 4 0 1 2 3 4
阳性症状的治疗比利培酮起效更快
反 应 者
80 70 60
反应者(%)
p<0.02
= BPRS > 50%
71.9 57.7
总 分 改 善
50 40 30 20 10 0
氨磺必利 400-1000 mg/d n=121 利培酮 4-10 mg/d n=123
Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(6):1071-81.
强效控制精神分裂症患者的阴性症状
如果95% CI与x轴不重叠，则P < 0.05
氨磺必利
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
强效控制精神分裂症患者的阳性症状
如果95% CI与x轴不重叠，则P < 0.05
氨磺必利
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
奥氮平体重增加的中位值是3kg P<0.0001
氨磺必利体重增加的中位值是1kg
P=0.0004
体重增加大于7%的患者比例
35.10% 奥氮平组 氨磺必利组 20.60%
一项多中心随机双盲对照试验：阳性 症状为主的成年精神分裂症病人，分 别接受为期6个月的氨磺必利（200800mg/天）n=189或奥氮平（5-20 mg/天）n=188治疗，二者疗效相当， 但治疗相关体重增加的发生率和平均程 度方面，奥氮平组明显高于氨磺必利组
X
M1
M3
a1
D1
D2
D4 D3 D3
D2
奥氮平
氨磺必利
氨磺必利长期治疗-疗效不佳引起的停药率更低
疗效不佳停药率 – EUFEST研究 (治疗1年)
50% 40% 30% 48% 20% 10% 0% 26% 14% 14% 40%
奥氮平
(n=105) 5-20mg/d
氨磺必利
(n=104) 200-800mg/d
精神分裂症阳性、阴性症状分型
精神分裂症
I型 精神功能的异常或亢进， 包括幻觉、妄想、明显 的思维形式障碍、反复 的行为紊乱和失控。
II型
阳性症状为主 合 阴性症状为主
混 型
Hale Waihona Puke Baidu
精神功能的减退或缺失， 包括情感平淡、言语贫乏 意志缺乏、无快感体验， 注意障碍
混合型精神分裂症包括不符合I型和II型精神分裂症的标准 或同时符合二者的患者
荟萃分析举例
第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较：
一项Meta分析。
Leucht
S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus fi
rst-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-ana lysis. Lancet JT
口服50-100mg氨磺必利对阴性症状治疗明显
14
0
28
56
84
( 天)
5
SANA总分平均减分值
10
＊
15
20 ＊ ＊ 25
30
＊ ＊ ＊ ＊ ＊＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊
P<0.01 P<0.001 安慰剂,n=83 氨磺必利 50mg,n=84 氨磺必利 100mg,n=74
Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999
下丘脑
控制催乳素的分泌
垂体
黒质
精神分裂症阳性症状的中脑边缘多巴胺假说
中脑边缘通路过度活动=精神分裂症的过度活动=阳性症状
精神分裂症阴性症状，认知症状和情感症状 的中脑皮质多巴胺假说
认知症状
阴性症状
情感症状
中脑皮质活动低下=精神分裂症阴性、认知及情感症状
整合的精神分裂症多巴胺假说
中脑边缘 通路 至DLPFC的 中脑皮质通路 至VMPFC的 中脑皮质通路 黒质纹状 体通路 正常
氨磺必利
帕可低剂量时以阻断D3/D2突触前自身受体为主，消除突触前抑制，使多巴胺 进入突触间隙的量增加。
广泛的动物实验证据
低剂量氨磺必利可有效阻断阿扑吗啡诱导的由D3 /D2突触前自身受体介导的呵欠反应和运动减弱 高剂量氨磺必利可以阻断D2突触后受体介导的咬 啮反应
功能成像技术的开展
功能性磁共振成像（fMRI) 正电子发射计算机断层扫描（PET）
2中脑－皮质多巴 胺通路
下丘脑
被盖
4结节－漏斗多巴 胺通路
中脑边缘通路
伏隔核
活动过度可引起 阳性症状 也涉及情感与 行为的调节
中脑皮质多巴胺通路
认知症状 阴性症状 背外侧 前额叶皮质
腹内侧 前额叶 皮质 情感症状 阴性症状
黑质-纹状体 和 结节-漏斗通路
控制运动神经的功能和运动
纹状体 基底神经节
D2/D3
Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride,an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97
Schizophrenia Research.115(2009)97-103
控制整体症状，氨磺必利有效率高
一项涉及14个国家498例精神分裂症患者的临床试验显示：用药12个月期间，有效率氨磺必利和奥氮平相当， 优于齐拉西酮、喹硫平及氟哌啶醇。（有效率：PANSS改善二分法) 氨磺必利与氟哌啶醇比较，P=0.001
氨磺必利
只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平， 利培酮）比FGA更有效。
氨磺必利排在第二位
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
齐拉西酮
(n=82) 40-160mg/d
喹硫平
(n=104) 200-750mg/d
氟哌啶醇
(n=103) 1-4mg/d
Kahn RS et al, Lancet 2008; 371:1085-1097.
控制整体症状，氨磺必利反应率高
一项涉及14个国家498例精神分裂症患者的临床试验显示：用药12个月期间，氨磺必利与奥氮平、齐拉西酮 喹硫平、氟哌啶醇相比，反应率最高。（反应率：PANSS改善率大于等于50%) 氨磺必利与氟哌啶醇比较，P=0.001
Vaiva G, Thomas P, Llorca PM, et al. Psychiatry Res. 2002;115(1-2):37-48.
氨磺必利独特的神经生化与药理特性
对DA能系统的选择性。对D2,D3有高度选择性和亲和性，对其它神经递质受体和药物作用位点
缺乏显著的亲和力
对边缘系统D2/ D3受体选择性：动物及体内实验均证实氨磺必利对边缘系统D3/D2受体的结
颅内灌注影像的改变
第 0日
固定系数（%） 120 120
110 100 110 100
第28日
90
80 70 60 50 左侧 右侧 40
90
80 70 60 50
40 左侧
右侧
临床研究显示：给予氨磺必利（100mg/天）28天后，对一名认知功能有所好转的患者进行SPECT扫 描，观察其脑血流灌注的变化。结果显示：服用氨磺必利后，可使患者额叶血流灌注增加。
结节漏斗 通路
正常
活动过度
活动低下
活动低下
阳性症状
认知症状 阴性症状
情感症状 阴性症状
氨磺必利双重作用机制
中脑－额叶通路 突触前结合 氨磺 必利
中脑－边缘通路 突触后结合
阻断突触前多巴胺受体，增 加多巴胺的分泌，主要控制 阴性症状
阻断突触后多巴胺受体，抑 制多巴胺传导信号，主要控 制阳性症状
13
帕可与突触前自身受体结合
40
30
20
visite time frame
Visit time frame
经2周治疗，PANSS阳性、阴性、一般病理症状、总分均显著降 低，阳性症状缓解最为显著，减分率接近50％。随着治疗周期 延长，精神症状进一步缓解。8周治疗有效率为77.2％
氨磺必利
VS
奥氮平
奥氮平与氨磺必利作用受体比较
Schizophrenia Research.115(2009)97-103
哪些受体介导心脏代谢风险？
X
M3
5-HT2c和H1受体的拮抗作用 与体重增加有关
H1
M3受体的拮抗作用与胰岛素 调节受损有关 未知的受体X可能会快速引起 胰岛素抵抗和空腹甘油三酯水 平升高。
5HT2c
氨磺必利在急性精神分裂症治疗方面，体重增加明显低于奥氮平
合明显高于对纹状体的结合（1:2.6）
对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下ASP（≤10mg/kg动物实验)选择性阻断突触前DA受
体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(ASP>40-80mg/kg动物实验)选择性阻断突 触后多巴胺受体.使DA结合位点减少
氨磺必利的“非典型性”主要表现：对边缘系统D2/D3受体的高选择性和对突触前D2/D3受体的特异阻 断作用
2007年精神分裂症防治指南
精神分裂症进程
前驱期 晚期
严 重 的 阴 性 症 状
精神病 性事件
精神分裂症进程
精神分裂症的5个症状维度
精神分裂症
阳性症状
阴性症状
情感症状 攻击症状
认知症状
五维症状的重叠
阳性症状 攻击症状
认知症状
情感症状
阴性症状
脑内有四条多巴胺能通路
基底神经节
3黑质－纹状体多巴胺通路 1中脑－边缘多巴胺通路
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
帕可®（氨磺必利片）治疗急性发作精神分裂症 患者疗效与安全性研究： 一项为期8周、单臂、开放性、可变剂量、 多中心、前瞻性观察临床试验
研究对象描述：筛选162例，纳入144
30
30
31 28
25
20
20
20 15
Cases
15
10
5
0
Bjhlg 1
2 3 4 5 6 Shanghai Nanjing Anding PekingU Guangzhou
- Lancet, 2009,373(9657):31-41.
德国专家Leucht在Davis教授的指导下做的 美国国立精神卫生研究所（NMH)的课题 2005年8月至 2006年10月发表的有关SGA的论述，涵盖了150项研究， 包含了21533例受试者 只限双盲研究
总体疗效
如果95% CI与x轴不重叠，则P < 0.05
阳性症状的治疗比氟哌啶醇起效更快
反 应 者
p=0.003
40
p=0.004
38
总 分 改 善
反应者(%)
= BPRS > 50%
30
24
20
13
10
4
0
D7
氨磺必利 400-800 mg
D14
氟哌啶醇 15-20 mg
Burns T, Bale R. The Journal of International Medical Research. 2001;29:451-466.
Hospital
试验结果
positive subscore negative subscore
PANSS general psychopathological subscore
50
32
PANSS positive or negative subscore
1 2 3 4
28 24 20 16 12 8 4 0 1 2 3 4
阳性症状的治疗比利培酮起效更快
反 应 者
80 70 60
反应者(%)
p<0.02
= BPRS > 50%
71.9 57.7
总 分 改 善
50 40 30 20 10 0
氨磺必利 400-1000 mg/d n=121 利培酮 4-10 mg/d n=123
Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(6):1071-81.
强效控制精神分裂症患者的阴性症状
如果95% CI与x轴不重叠，则P < 0.05
氨磺必利
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
强效控制精神分裂症患者的阳性症状
如果95% CI与x轴不重叠，则P < 0.05
氨磺必利
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
奥氮平体重增加的中位值是3kg P<0.0001
氨磺必利体重增加的中位值是1kg
P=0.0004
体重增加大于7%的患者比例
35.10% 奥氮平组 氨磺必利组 20.60%
一项多中心随机双盲对照试验：阳性 症状为主的成年精神分裂症病人，分 别接受为期6个月的氨磺必利（200800mg/天）n=189或奥氮平（5-20 mg/天）n=188治疗，二者疗效相当， 但治疗相关体重增加的发生率和平均程 度方面，奥氮平组明显高于氨磺必利组
X
M1
M3
a1
D1
D2
D4 D3 D3
D2
奥氮平
氨磺必利
氨磺必利长期治疗-疗效不佳引起的停药率更低
疗效不佳停药率 – EUFEST研究 (治疗1年)
50% 40% 30% 48% 20% 10% 0% 26% 14% 14% 40%
奥氮平
(n=105) 5-20mg/d
氨磺必利
(n=104) 200-800mg/d
精神分裂症阳性、阴性症状分型
精神分裂症
I型 精神功能的异常或亢进， 包括幻觉、妄想、明显 的思维形式障碍、反复 的行为紊乱和失控。
II型
阳性症状为主 合 阴性症状为主
混 型
Hale Waihona Puke Baidu
精神功能的减退或缺失， 包括情感平淡、言语贫乏 意志缺乏、无快感体验， 注意障碍
混合型精神分裂症包括不符合I型和II型精神分裂症的标准 或同时符合二者的患者
荟萃分析举例
第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较：
一项Meta分析。
Leucht
S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus fi
rst-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-ana lysis. Lancet JT
口服50-100mg氨磺必利对阴性症状治疗明显
14
0
28
56
84
( 天)
5
SANA总分平均减分值
10
＊
15
20 ＊ ＊ 25
30
＊ ＊ ＊ ＊ ＊＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊
P<0.01 P<0.001 安慰剂,n=83 氨磺必利 50mg,n=84 氨磺必利 100mg,n=74
Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999
下丘脑
控制催乳素的分泌
垂体
黒质
精神分裂症阳性症状的中脑边缘多巴胺假说
中脑边缘通路过度活动=精神分裂症的过度活动=阳性症状
精神分裂症阴性症状，认知症状和情感症状 的中脑皮质多巴胺假说
认知症状
阴性症状
情感症状
中脑皮质活动低下=精神分裂症阴性、认知及情感症状
整合的精神分裂症多巴胺假说
中脑边缘 通路 至DLPFC的 中脑皮质通路 至VMPFC的 中脑皮质通路 黒质纹状 体通路 正常
氨磺必利
帕可低剂量时以阻断D3/D2突触前自身受体为主，消除突触前抑制，使多巴胺 进入突触间隙的量增加。
广泛的动物实验证据
低剂量氨磺必利可有效阻断阿扑吗啡诱导的由D3 /D2突触前自身受体介导的呵欠反应和运动减弱 高剂量氨磺必利可以阻断D2突触后受体介导的咬 啮反应
功能成像技术的开展
功能性磁共振成像（fMRI) 正电子发射计算机断层扫描（PET）