免疫抑制剂和抗肿瘤药物王志刚

别嘌呤醇
嘌呤的分解代谢
代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）
甲氨蝶呤 叶酸
二氢叶酸 还原酶
二氢叶酸
四氢叶酸
5，10甲撑四氢叶酸
DNA
脱氧胸苷酸 （dTMP)
25
代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）
皮肤科应用广：各型银屑病、疱病、结缔组织病、淋巴瘤、血管炎等。 口服2-5mg/d，7-14天为一疗程 或 静脉注射15-20mg，每周一次 Weinstein提出治疗银屑病每周2.5-7mg，12h一次，分三次连服， 可减少副作用。 毒副作用较多
纺锤 丝
作用机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成
影响复制、转录和翻译
影响纺锤丝的形成
影响细胞内信号转导机制 其它
影响细胞信号转导机制
环孢素A、他可莫司 T淋巴细胞
IP3
Ca2+
钙通道
Ca2+
IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录依靠钙离子
作用机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成
影响复制、转录和翻译
代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）
体内 硫唑嘌呤 巯嘌呤
磷酸核 苷
硫代次黄嘌呤 核苷酸
次黄嘌呤核苷合成减少
DNA、RNA合成减少
淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化
代谢拮抗药（硫唑嘌呤）
对T细胞作用强于环磷酰胺，
毒副作用轻，安全系数大，应用范围来自百度文库。
皮肤科主要用于SLE、皮肌炎、疱病、关节病性银屑病、 异位性皮炎，每日1-3mg/kg 2-3次口服。痛风患者使用时 应减量
细胞周期分类法
MTX、6-MP、硫唑嘌呤、 羟基脲，阿糖胞苷等
DNA合成前期
细胞周期非特异性药
DNA合成期
有丝分裂期
DNA合成后期
生物碱类
量效曲线
细 胞 数 ％
100 高选择 性 10
周期特异性药物对骨髓干细胞的杀伤 周期非特异性药物对骨髓干细胞的杀伤
1
0.1
低选择性
0.01
周期非特异性药物对淋巴瘤细胞杀伤
影响纺锤丝的形成
影响细胞内信号转导机制 其它
其它机制
特异性免疫应答 糖皮质激素作用于淋巴结生发中心，破坏淋巴组织 非特异免疫应答
淋巴细胞前体产生抑制，下调细胞免疫 生物学免疫抑制剂 抑制细胞因子
免疫抑制剂共同的毒副作用
全身性霉菌感染是患者死亡 的主要原因
感染
大剂量激素与其他免疫抑制剂的应 用,常导致二重感染。是主观意愿和 非主观意愿免疫抑制病人死亡的主 要原因 CsA和FK506无此副作用
大剂量MTX
甲酰四氢叶酸
减少毒性
Weinstein疗法的机理
细胞周期： 银屑病37.5h 正常457h 进入S期 36小时
代谢拮抗剂（其它）
5-FU 多用5％-10％软膏外涂治疗疣类疾患和皮肤癌等
阿糖胞苷 主要用于治疗播散性单纯疱疹、泛发性带状疱疹、水痘病毒 感染、巨细胞病毒感染等。1-3mg/kg，静滴，7－14天为一疗程。
Bredinin
雷公藤
作用机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成
影响复制、转录和翻译
影响纺锤丝的形成
影响细胞内信号转导机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成 选择性差，对 正常细胞也有 影响
DNA 、RNA前体物质合成酶系
对肿瘤细胞有 较高的选择性
作用机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成
影响复制、转录和翻译
30
淋巴细胞抑制剂（环孢素A)
环孢素A T淋巴细胞
NFAT
＋
IP3
Ca2+
抑制核酸前体的掺入 和RNA的合成及IL-2 的释放
亲环素
钙通道
Ca2+
NFAT是T细胞活化核因子
IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录
淋巴细胞抑制剂（环孢素A） 皮肤科主要用于治疗各种难治的斑块型银屑病， 红皮病型、关节病、脓疱型银屑病 对其它疾病Ho等根据疗效不同分为四类
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免疫抑制剂和抗肿瘤药物 王志刚
定义
免疫抑制剂是对机体免疫功能有非特异性或 特异性抑制的一类药物。
细胞 毒性
抗肿瘤药物
免疫抑制剂 免疫 抑制
发展史
新药物作用谱窄， 细胞毒作用明显 改善
细胞毒作用明显， 对骨髓造血系统 有明显的抑制作 用
20世纪80年 代
免疫抑制剂的分类
细胞周期分类法
KIM分类法
抗癌抗生素类
此类药物多与嵌入到DNA中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。 常用抗癌抗生素： 更生霉素＋长春新碱
Kaposi肉瘤
博来霉素
Kaposi肉瘤、蕈样肉芽肿。
治疗脓疱性银屑病见效快、疗效好、副作用少。是 首选药之一0.5-1g，3-4次/日
甲砜霉素
淋巴细胞抑制剂（环孢素A)
作为较新的免疫抑制剂
环磷酰胺
肾脏
丙烯醛
膀胱
多饮水或同时给美司纳
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其它烷化剂
氮芥 局部刺激作用显著，不能口服或注射使用 皮肤科用其0.02-0.05%的水溶液或酒精溶液湿敷治疗皮肤淋巴瘤和银屑 病，淋巴瘤早期效果较好
其它药物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀临床不太常用，主要和其他药物联合应 用治疗恶黑和淋巴瘤。
影响纺锤丝的形成
影响细胞内信号转导机制
影响复制、转录和翻译
放射线
DNA发生交联， 影响复制。
作用机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成
影响复制、转录和翻译
影响纺锤丝的形成
影响细胞内信号转导机制
影响纺锤丝的形成
生物碱类药物可以影响微管 系统，形成复合物和结晶，使纺 锤丝中断或消失，细胞分裂停留 在有丝分裂中期。
剂量
周期特异性药物对淋巴瘤细胞杀伤
Kim分类法
烷化剂 （环磷酰胺、氮芥） 细胞增 殖抑制 剂 代谢拮抗剂 抗生素类（丝裂霉素等） 生物碱类（长春新碱等） 淋巴细 胞抑制 剂
嘌呤类似物（6－mp、硫唑嘌呤） 嘧啶类似物（5－FU.阿糖胞苷） 叶酸拮抗物质（甲氨蝶呤）
Kim分类法
皮质类固醇 生物免疫抑制剂（ATG、ALG) 微生物酵解类 （环孢素A、 他克莫司）
免疫监视 DNA合成异常 免疫力下降， 病毒感染
骨髓移植 肿瘤 肝肾毒性
CsA和FK506较显著
消化道副 作用
免疫抑制剂在皮肤科的应用
烷化剂
微粒体酶 环磷酰胺
醛磷酰胺
肝脏
肿瘤细胞
磷酰胺氮芥
作用强大而持久，
自身 免疫 疾病
B细胞
生长周期长，受影响更大
血管炎
使用方法和毒副作用 环磷酰胺常用于对其它治疗方法抵抗的及危及生命的皮肤病，包括系统性坏死性血管 炎、重型系统性红斑狼疮和大疱类疾病、坏疽性脓皮病。静脉冲击因能有效地治疗狼 疮肾而较常使用。 使用方法 每日1-3mg/kg 2-3次口服 或 100-200mg每日或隔日静滴 不良反应 骨髓移植，消化道反应、肝功能损害等 特有的， 化学性膀胱炎