利奈唑胺的临床药学ppt

❖与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成
细胞膜
喹诺酮类 DNA拓扑异构酶Ⅳ/促旋酶
细胞壁合成 糖肽类 B-内酰胺类 磷霉素类
叶酸代谢 甲氧苄氨嘧啶
磺胺药物
THFA
DNA
DHFA
Ribosomes 核糖体
细胞壁
50s核糖体抑制剂 大环内酯类 林可霉素 链阳性菌素类 恶唑烷酮类
对氨基苯甲酸
在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对 有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度 进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2 比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。
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1、强大的体液和组织穿透性
组织/体液 上皮细胞衬液1 炎性水泡液2 骨3 肌肉3
利奈唑胺给药剂量 600 mg q12h PO (6剂) 600 mg q12h PO (5剂) 600 mg q12h IV (2剂) 600 mg q12h IV (2剂)
药物浓度 (mg/L) 血浆/血清 组织/体液 穿透率(%)
13.4
25.1
200
18.3
16.4
104
15.8
8.6
60
15.8
13.4
94
脑脊液4
10 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂) 10.3
7.5
71
腹膜透析液5
600 mg PO (1剂)
Βιβλιοθήκη Baidu
11.2
6.9
61
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
50S
O O
ON
NO
C
F
N H
CH3
Linezolid
fMet-tRNA
70S 起始复合物
终止
延伸循环
林可酰胺类 大环内酯类 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 普那霉素
延长因子
夫西地酸 19
（三）利奈唑胺的临床药动学
一、吸收：
口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给 药后约1－2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用 度约为100％。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无 需调整剂量。
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2、利奈唑胺在肺组织中达稳态 时肺上皮液/血清浓度研究结果
(ug/mL)
70
60
平
均 浓
50
度 40
30
20
10
0 0
肺上皮液浓度 血清浓度
4
8
12
给药后时间(小时)
24
24
三、代谢
1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产 生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙 酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。
4
被感染的机体
病原体
全面覆盖革兰 氏阳性球菌
抗菌治疗作用(药效学) 耐药性
无交叉
抗菌药
利奈唑胺
5
MRSA,VRE,MDRSP
6
革兰氏阳性球菌
利奈唑胺
7
（二）利奈唑胺的临床药效学
8
一、恶唑烷酮类抗菌药 （oxazolidinone） ——全新的化学结构
恶唑烷酮类合成抗菌药是继磺胺和喹诺 酮之后，第一个上市的结构全新的合成抗菌 药，以其独特的作用机理，良好的抗菌活性， 其抗菌谱全覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为 是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希 望。
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的 tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA， 只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet- tRNA 。
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六、利奈唑胺具有全新的作用机理
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具， 具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能 转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨 基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸， 其代表符号为fMet- tRNA 。
利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利 奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小 时延迟至2.2小时，峰浓度下降约为17％。然而总 的吸收量, 如AUC0－∞ 的值在二种情况下是相似 的。
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100％口服生物利用度
利奈唑胺血浆浓度(mg/L)
10
口服375mg(空腹)
9
8
静脉滴注375mg
7
6
5
4
3 2
1
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
用药后时间(小时)
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
22 24
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二、分布：
动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快 速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结 合率约为31％且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时， 利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。
30s核糖体抑制剂 四环族类(包括替加环素) 氨基糖苷类
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Neu. Science 1992;257:1064.
四、大环内酯类的作用机理
大环内酯类阻止肽基tRNA从受点（A位）向供 点（P位）转运，从而阻止转肽和mRNA位移。
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五、正常细菌细胞蛋白质合成过程
甲酰甲硫氨酰tRNA
50S
30S
信使RNA
2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶P450 代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细 胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。
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Ⅰ相代谢
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II相酶
其他 磺基转移酶
N-乙酰转移酶 谷胱甘肽 S转移酶
葡糖醛酸转移酶
NATs* GSTs* UGTs* STs* 其它 TPMT*
硫嘌呤甲基转移酶
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四、排泄：
1、以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约30 ％。
9
二、利奈唑胺的化学结构
3’-氟苯-4’-吗啉
恶唑烷酮
5-次甲基乙酰胺
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目前上市的恶唑烷酮类药其基本结 构是恶唑环并在5位上具有5-次甲基乙酰 胺侧链，3位上具有3’-氟苯基侧链。
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中文名 利奈唑胺 依哌唑胺
外文名 Linezolid Eperzolid
只有利奈唑胺已上市。
R
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三、抗菌药的作用机制
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利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基 的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的 形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为 它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白 质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的 药物没有交叉耐药性。
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起始因子 30S
肽类产物
利奈唑胺的作用机理
mRNA
噁唑烷酮类
30S & mRNA
利奈唑胺的临床药学
北京友谊医院 王汝龙
1
（一）概述
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一、临床药学的主要内容
临床药效学
不良反应（包括 相互作用）
临床药动学
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二、感染化疗的三个研究对象
在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌 药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机 体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。 因此需要临床医学、临床药学和微生物学 等多学科合作。