二甲双胍的研究进展ppt课件

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二甲双胍临床研究总结课件

治疗期间的平均血清乳酸水平Mean二甲双胍组 Mean对照组
0.04 mmol/L
荟萃分析——研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
疗效
安全性
心血管获益
糖尿病预防
二甲双胍代表性的临床研究
UKPDS 34：二甲双胍强化降糖对超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患者并发症的影响
UKPDS 34-1
UKPDS 34——研究设计
全国15个中心参与
中国研究-5
中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%
)
8.38(0.822)
基线HbA1c平均值(%)(SD)8.50(0.839)
)
8.38(0.847
8.26(0.767
中国研究-6
日本研究-1
研究背景研究目的试验设计终点指标
二甲双胍临床研究总结
二甲双胍的历史
由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸
疗效
安全性
心血管获益
糖尿病预防
二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面
疗效
安全性
心血管获益
糖尿病预防
二甲双胍代表性的临床研究
UKPDS : UK Prospective Diabetes Study
对照组
荟萃分析——研究结果
二甲双胍 VS 非二甲双胍血清乳酸水平自基线的变化值无显著差异
荟萃分析——研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
致死或非致死性乳酸酸中毒的发生率
4.3例/100, 000患者-年
5.4例/100, 000患者-年
血清乳酸水平自基线的变化值△△
0.12 mmol/L

二甲双胍幻灯

1998
多个治疗指南支持二甲双胍作为2型糖尿病
和前糖尿病的基础治疗药物 (IDF, ADA/EASD)
2005–07
1960
证实改善胰岛素作用
1995
进入美国
2002
首次证实具有预防 2型糖尿病发病的潜在作用
(DPP)
IDF: International Diabetes Federation; ADA: American Diabetes Association; EASD: European Association for the Study of Diabetes
延缓血管并发症的发生。 8. 抑制糖化终末产物（AGE）的生成。 9. 抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）的生成，MG,为一种反应性a-
二羧基物，与糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制MC生成，还可通过降低血糖而间接降低对组织的损害。
二甲双胍适应症
适应症
适用于 1.肥胖2型糖尿病人
非磺脲类促胰岛素分泌剂
瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙）那格列奈（Nateglinide ）（唐力）
作用机制：与磺酰脲类药物相同作用特点：模拟胰岛素生理分泌临床应用：II型、老年人、糖尿病肾病者
α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【临床应用】 1）轻II型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。 3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者
二甲双胍普通制剂存在的问题
生物利用度低：二甲双胍具有突释现象。二甲双胍易溶于水，口服后药物迅速溶出，超过了机体的吸收能力；
胃肠道不良反应高：由于突释现象，局部药物浓度超过饱和浓度,刺激胃肠道粘膜。腹泻，便泌，恶心等不良反应发生率高达20％－30 ％。

二甲双胍PPT课件

7
谷伟军, 等. 中华糖尿病杂志. 2015; 7(4): 213-217.
让人唏嘘的“凯卡波尔塔小门”
• 公元15世纪 • 东罗马帝国依托拜占庭坚
固的城防，抵抗着土耳其人的进攻 • 拜占庭眼看胜利在望，却忘记了城中有一道专供厨师进出的“凯卡波尔塔小门”从未设防
这道小门让土耳其人长驱直入，风光无限的东罗马帝国轰然崩溃。
机制互补，相得“胰”彰
—— 二甲双胍联合胰岛素之证据与策略
精选ppt课件最新
1
GLU/G2L0U1/62/0S1L065/SVL1XVXaVliadliudnutniltFileFbe.2b0.210717
概要
现状：胰岛素治疗的必要性得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门” 机制：二甲双胍与胰岛素机制互补证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益策略：T2DM的二甲双胍全程治疗
中国T2DM治疗的患者使用胰岛素高达48.8% 而单纯胰岛素治疗达21.8%
Diabcare-China研究
胰岛素应用比例 48.8%
24.4%
使用率
2009年一项回顾性流行病学调查，旨在比较中国T2DM患者在1998年和2006年的人群特点、血糖控制、并发症及治疗方面的特征
分别在1998年和2006年纳入2246例（平均年龄59.7岁，平均病程8.2年）和2702例（平均年龄
时间
中晚期由于胰岛素治疗，可能导致
医源性高胰岛素血症
β细胞功能完全丧失
1. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿精病选杂p志p.t2课01件4最; 6新(7): 447-498. 2. Kendall DM, et al. Eur J Intern M1ed1. 2009; 20(Suppl 2G)L:US/322091-63/3SL9X.X3V.李al秀id钧un主ti编l F.e代b.谢20综17合征(胰岛素抵抗综合征)第二版. 人民卫生出版社. 2007, P93.

二甲双胍用药历史PPT课件

升高
NA
显著下降
无作用
Ann Intern Med. 1999;131:281-13503
二甲双胍对体脂分布的作用
体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L)
内脏脂肪 (L)
肌肉质量
均数,治疗时间: 6个月。
与基础状态与基础状态相比的改变相比的下降%
美国
1993-1994
二甲双胍治疗后美国美国
1995-1996 1995-1997
治疗人年数总病例数病例数/1000人年
41,436
7
1,000,000
47
2,893,900
93
0.169 1
0.047 2 0.032 3
1 Brown. Diabetes Care 1998; 21: 1659-1663
2006
ADA/EASD共识推荐二甲双胍作为T2DM唯一的一线治疗近期多项研究提示二甲双胍可降低肿瘤风险
3
为什么二甲双胍和苯乙双胍不一样？
4
二甲双胍不会造成乳酸酸中毒机制
Stumvoll et al. N. Engl J. Med5. 1995
2型糖尿病乳酸酸中毒发生率
国家
年份
二甲双胍治疗前
磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1） -脂肪酸合酶（FAS） -乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1
葡萄糖转运体1 (GLUT1) 葡萄糖转运体4 (GLUT4) 胰岛素受体底物1 （IRS1）
脂肪酸
甘油三酯
葡萄糖
10
二甲双胍具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用

二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK的核心作用)

OCT1基因敲除小鼠肝细胞摄取二甲双胍减少
J. Clin. Invest. 117:1422–1431 (2007).
Metformin-
OCT1敲除或变异小鼠二甲双胍降糖作用减弱
J. Clin. Invest. 117:1422–1431 (2007).
Metformin+
2、Met如何激活AMPK？
• 作用机制长期受到争议，甚至忽视，根本机制不明确
• 随着对糖尿病病理生理认识的加深，二甲双胍在糖尿病治疗中的地位日益重要并被多个权威组织认可
• 可以预见，二甲双胍已经并继续成为糖尿病的基础用药，成为糖尿病最广泛的用药
但是我们对它仍然知道的不多、不深…….
Metformin remains the best treatment for type 2 diabetes
AMPK:二甲双胍作用的关键机制
Jinwensheng Endocrinol. Dept. Guanzhou General Hospital of PLA
二甲双胍：特殊的历史
• 16世纪法国发现一种丁香花提取物具有降低血糖的作用（见slide1 ）
• 1960年代前后二甲双胍在欧洲开始使用，但到 1995年才开始被美国接受
mTOR 活化水平
Science 310, 1642 (2005)
二甲双胍激活AMPK 以及降血糖作用依赖LKB1
Science 310, 1642 (2005)
二甲双胍激活LKB1发挥作用
metformin LKB1 AMPK
糖异生脂肪酸合成
肝糖输出
肝脂肪
TSC肿瘤抑制物活化
mTOR抑制 Science 310, 1642 (2005)

二甲双胍的研究进展ppt课件

4、Metformin appears to ameliorate atherogenic markers,including inflammatory molecules and AGEs.Ameliorating AGEg may be exerted directly on the pathways of AGE synthesis and clearance.
2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.7 [10]辅助生殖促排卵药物治疗专家共识[J].中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷
抑制肝脏糖异生降低FPG
提高肌肉、脂肪对葡萄糖
的利用降低PPG
减少小肠内葡萄糖的吸收
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ二甲双胍
改善IS，提高 β细胞
对血糖的应答
减少ATP合成激活AMPK
减少脂肪合成减轻IR
升高GLP-1的水平
[1]母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识[J].中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.
中毒而仍在临床使用； 5、1995年，二甲双胍在美国批准上市； 6、2005年，国际糖尿病联盟（IDF）进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药
物治疗的基石； 7、2006年，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发
布新共识，指出二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药； 8、总之，二甲双胍是糖尿病治疗中的经典用药之一，也是被多国指南推荐
二甲双胍在保护心血管方面的作用机理
包括英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、中国 SPREAD研究等在内的研究都表明，二甲双胍可带来心血管获益。二甲双胍是目前唯一被2013美国临床内分泌医师学会（AACE）指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。其主要作用机理如下; 1、二甲双胍目前已被证实可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）和胰岛素抵抗（IR）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要以TG、TC和LDL-C为主），这些都是心血管疾病的危险因素。 2、二甲双胍可直接改善血管内皮细胞，增加血流量。

2024恒格列净二甲双胍缓释片(II)PPT

“一天一次”用药，提高依从性，降低不良结局事件发生
u “一天一次”用药，全年减少服药730片*
bid3片/天， 10列净二甲双胍缓释片（II）(5mg:1000mg)*1片，qd
恒格列净(5mg)*1片，qd 二甲双胍(500mg)*2片，bid
BE研究4显示恒格列净二甲双胍缓释片与单组分（工艺、纯度、稳定性）具有生物等效性
文献来源/说明： 1.Weng, Jianpingetal. Diabetes,obesity&metabolismvol. 23,8(2021):1754-1764. 2.Yang,Wenyingetal. Journalofdiabetesvol. 8,6(2016):796-808.3. Häring, Hans-Ulrichetal. Diabetescarevol.37,6(2014):1650-9. 4.恒格列净二甲双胍缓释片（I）生物等效性研究数据及提交CDE注册文件
恒格列净是首个中国自主研发的SGLT-2i，具有诸多理化优势
性
新
创
引入 L - 脯氨酸基团及 F 原子后带来的优势 ,
文献来源/说明： 1.缪正兴, 等.L-脯氨酸的生产及其应用[J].发酵科技通讯,2004(02):21-22. 2.邢莉, 等.特殊基团在药物分子结构优化中的应用[J].中国药物化学杂志,2021,31(07):541-555.
-0.93%(-1.38%~-0.63%)
1
卡格列净
-0.67%(-0.83%~-0.56%)
2
艾托格列净
-0.65%(-0.87%~-0.44%)
3
恩格列净
-0.61%(-0.72%~-0.52%)

二甲双胍金标准ppt课件

平均最大变化值正常范围(4~6.1mmol/L)
精选ppt课件
6
(1961) Treatment of diabetes mellitus with NN-dimethildiguanide. La Medecin en France, September, 29-37
(1961) Traitement du diabetesucre par le NN Dimethylbiguanide expericence de 177 cas. Semaine des Hopitaux, 37, 247-254
Aron 实验室记录了超过 10 万次分娩的详尽资料，没有证据显示在这些个体中存在有新生儿的缺陷或者围产期的异常死亡等方面的问题
UGDP研究提示：甲苯磺丁脲和苯乙双胍能增加患者死亡引起人们对二甲双胍临床应用的担忧
随后的UKPDS第34 研究证实：二甲双胍具有心血管方面的保护作用
二甲双胍金标准
庆祝二甲双胍（格华止）临床研究和应用50年
导言
全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病
(2005) Goat’s rue – French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinal精is a选ndpmpettf课orm件in: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physic2ians of
糖尿病的进行性决定了需要增加降糖治疗力度
英国糖尿病前瞻研究证实：二甲双胍、磺脲类或胰岛素的降糖效果在治疗后7~8年逐渐消失
加加量量 OOrr 加加药药

中国《SGLT2i联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》解读PPT课件

方案。
初始剂量与滴定策略
初始剂量
根据患者病情和药物特点，选择适当的初始剂量。一般建议从小剂量开始，逐渐滴定至最佳剂量。
滴定策略
滴定过程中需密切监测患者血糖、血压、体重等指标，并根据患者反应及时调整药物剂量。滴定速度不宜过快，以免出现不良反应。
长期随访管理建议
定期监测血糖
长期随访过程中，需定期监测患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白等指标，以评估血糖控制
尿路感染风险
SGLT2i类药物可能导致尿路感染风险增加，应定期评估患者泌尿系统症状，必要时给予相应治疗。
糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险
虽然罕见，但SGLT2i可能增加DKA风险。对于疑似DKA患者，应立即停用SGLT2i，并给予相应治疗。
长期心血管获益证据梳理
降低心血管事件风险
多项研究表明，SGLT2i联合二甲双胍治疗可显著降低2型糖尿病患者心血管事件（如心肌梗死、中风等）风险。
01 02
药物作用机制互补
SGLT2i通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖；二甲双胍则通过减少肝脏葡萄糖输出和改善周围组织对葡萄糖的利用来降低血糖。两者联合使用可发挥协同作用。
安全性良好
SGLT2i和二甲双胍均具有良好的安全性和耐受性，联合使用不增加低血糖风险。
03
指南推荐
国内外多个指南均推荐SGLT2i联合二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗
提高患者依从性
通过教育患者了解SGLT2i 药物的作用机制、疗效及可能出现的不良反应，提高患者依从性。
增强患者信心
鼓励患者积极参与治疗过程，增强患者对治疗的信心。
心理支持
关注患者心理状况，提供必要的心理支持，帮助患者更好地应对疾病带来的压力。

二甲双胍临床应用PPT课件

• 各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同。普通片剂在胃内崩解释放；肠溶片在从胃排空到肠道后崩解释放；缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地溶出、释放；肠溶胶囊在肠道内溶出、释放。
第19页/共44页
• 普通片剂在胃内的溶出速度较快，肠溶片和肠溶胶囊次之，缓释片再次之。因每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、表观半衰期等参数存在一定的差异，所以多剂量给药后的达稳时间也不一致。
第31页/共44页
五、安全性
• 1.禁忌证 • 2.常见不良反应 • 3.对维生素B12 的吸收的影响 • 4.是否损伤肝肾 • 5.二甲双胍与乳酸酸中毒
第32页/共44页
1.禁忌证
• ①血清肌酐水平，男≥132微摩尔/升、女≥124微摩尔/升，或eGFR＜45 毫升/分钟禁用；②需要药物治疗的充血性心力衰竭和其他严重心、肺疾患；③严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等；④ 已知对盐酸二甲双胍过敏；⑤急、慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒；⑥酗酒者； ⑦接受血管内注射碘化对比剂者，应暂时停用；⑧维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
第14页/共44页
2.剂量调整原则
• 二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。开始时服用500 毫克/天或＜1000毫克/天，1～2 周后加量至1000毫克/天，继续1～2 周加量1 次。最佳剂量为2000毫克/天（1000 毫克，2次/天，或 2000毫克/天，分3次服）。
第15页/共44页
5.肝功能不全患者
• 二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用，血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。

二甲双胍临床应用PPT课件

能力。
PART 03
二甲双胍的临床应用
糖尿病治疗
降血糖作用
二甲双胍通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降
低血糖。
心血管保护作用
二甲双胍可以降低糖尿病患者发生心血管疾病的风险，改善血脂
和血压水平。
减少糖尿病并发症
长期使用二甲双胍可以减少糖尿病患者的慢性并发症，如心血管疾病、肾脏疾病和视网膜病变等。
避免饮酒
酒精会加重二甲双胍的胃肠道不良反应，服药期间应避免饮酒。
谨慎与其他药物合用
某些药物可能与二甲双胍相互作用，影响其疗效或增加不良反应的风险，
需在医生的指导下使用。
PART 05
二甲双胍的未来研究方向
新剂型研究
缓释剂型
通过改变剂型，使药物在体内缓慢释放，减少服药次数，提高患者的依从性。
改善胰岛素抵抗
二甲双胍能够提高机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，从而降低餐后血糖。
抑制肠道葡萄糖吸收
二甲双胍能够抑制肠道对葡萄糖的吸收，从而减少糖类的摄入，有助于控制血糖。
心血管保护作用
降低血脂
二甲双胍能够降低血脂水平，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，从而减少心血管
疾病的风险。
神经退行性疾病治疗
二甲双胍可以用于治疗某些神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病等。
PART 04
二甲双胍的不良反应与注意事项
不良反应
01
02
03
04
胃肠道反应
二甲双胍可能会引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不适症状。
乳酸性酸中毒
二甲双胍可能导致乳酸性酸中毒，这是一种罕见但严重的并

《二甲双胍临床应用专家共识(2023 版)》解读PPT课件

用药注意事项
禁忌症
严重肾功能不全、肝功能不全、缺氧及高热患者禁用。
不良反应
二甲双胍常见的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹
泻等，多为一过性。
药物相互作用
二甲双胍与其他降糖药物或胰岛素联合使用时，需注意调整剂量，避免低血糖的发生。同时，与某些药物（如西咪替丁、硝苯地平等）联用时，可能会影响二甲双胍的疗效或增加
孕妇及哺乳期妇女用药建议
孕妇用药建议
在孕妇中使用二甲双胍时，需充分评估其风险和益处。若孕妇患有2型糖尿病且通过饮食和运动无法有效控制血糖，可以在医生指导下使用二甲双胍。同时，孕妇应定期进行
血糖监测和胎儿生长发育评估。
哺乳期妇女用药建议
二甲双胍在哺乳期妇女中的安全性尚未得到充分研究，因此在使用时应谨慎。若哺乳期妇女需要使用二甲双胍，建议在用药期间暂停哺乳，或咨询医生以获取更详细的用药指
二甲双胍与造影剂
使用造影剂前若不停用二甲双胍，可能导致急性肾功能损伤。因此，在接受造影检查前，患者应暂时停用二甲双胍。
二甲双胍与酒精
酒精可增强二甲双胍的降血糖作用，易导致低血糖反应。因此，服用二甲双胍期间应避免饮酒。
联合用药的优缺点分析
优点
联合用药可发挥不同药物之间的协同作用，提高降糖效果；同时，可减少各自用药剂量，降低不良反应的发生率；此外，针对不同病理生理机制的联合用药方案有助于全面控制血糖及相关代谢紊乱。
二甲双胍与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合应用时，可进一步降低餐后血糖，并减少各自用药剂量，降低不良反应的发生
率。
与噻唑烷二酮类药物联合应用
二甲双胍与噻唑烷二酮类药物联合应用时，可改善胰岛素抵抗，增强降糖效果。但应注意监测心功能，避免水肿和

二甲双胍的降糖外作用ppt课件

神经保护作用抗肿瘤作用在多囊卵巢综合征(PCOS)中的应用
ppt课件.
18
神经保护作用
氧化性损伤是发生糖尿病神经病变和神经退行性疾病的重要原因，一项研究表明：在氧化应激出现时，依托泊苷通过线粒体通透性转运孔的开放和线粒体膜电位的损害诱导神经细胞死亡，而二甲双胍则可抑制通透性转运孔的开放从而保护神经细胞。因此，二甲双胍也被认为适用于糖尿病相关的神经病变。
ppt课件.
6
对心血管的保护作用
水平，升高HDL-C水平；降低氧化应激；降低血浆纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）活性；增加组织型纤溶酶原激活物（tPA) 活性；降低血管性血友病因子(vWF)水平；抑制血小板的黏附和聚集；改善血管舒张功能，对血管内皮和(或〕血管平滑肌细胞可能有直接作用。
ppt课件.
21
二甲双胍的降糖外作用及应用
对各类代谢组分的作用在妊娠糖尿病(CDM)中的应用
神经保护作用抗肿瘤作用在多囊卵巢综合征(PCOS)中的应用
ppt课件.
22
在多囊卵巢综合征中的应用
PCOS是一类导致女性不育的最常见内分泌疾病。此类患者多存在不同程度的代谢障碍，心脑血管疾病的风险亦显著增加。胰岛素抵抗是PCOS的一个重要发生机制，二甲双胍可增加胰岛素敏感性，重建月经周期，促进排卵，减轻高雄激素血症，降低体重，改善相关代谢指标。
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16
在妊娠糖尿病中的应用
但受试者孕早期流产的风险却有所增加。该项研究显示二甲双胍也许还具有对胰岛素的辅助作用，尤其对于那些具有明显胰岛素抵抗的患者表现更为显著。另外，二甲双胍还有助于降低孕妇心血管事件的风险。
ppt课件.
17
二甲双胍的降糖外作用及应用

2甲双胍精品PPT课件

二甲双胍的作用机制
• （3）二甲双胍改善胰岛素抵抗 • 研究分析均证实了二甲双胍可改善胰岛素的抵抗，降
低血浆胰岛素的水平。二甲双胍改善胰岛素抵抗主要通过提高肌肉、肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，促进糖原合成以及促进骨骼肌中的GLUT-4由细胞内微粒体向细胞膜转位。在脂肪组织，二甲双胍可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用，从而通过减少脂毒性，间接改善胰岛素抵抗。二甲双胍能快速增强人肝脏的胰岛素受体活性，并优先通过胰岛素受体底物-2（IRS-2）增强信号，还可增加葡萄糖转运蛋白-1 （GLUT-1）的转位来增加糖摄取。
二甲双胍作用机制
• 二甲双胍就可激活AMPK使之磷酸化，参与多个体内能量调节途径，由此使脂肪酸合成的关键酶——肝脏乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）而降低甘油三酯的合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）磷酸化失活，减少胆固醇合成；此外，这类药物还能抑制糖原合成酶和葡萄糖-6-磷酸酶（G6P），减少糖原合成和糖异生，促进糖氧化；同时，药物能够抑制哺乳动物雷帕酶素靶蛋白（mTOR），减少蛋白合成，在肌肉，则上调葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）的表达和转位，促进糖摄取和氧化利用。综上，二甲双胍可通过激活AMPK抑制肝糖异生，脂质合成，促进肌肉对葡萄糖的摄取和
二甲双胍作用机制
• （1）.二甲双胍对AMP激活蛋白激酶（AMPK）信号转导系统的影响
• 目前认为，二甲双胍起效的分子机制与AMPK信号转导系统有关。AMPK在能量代谢，细胞生长和增殖中具有重要地位。AMPK分别由催化亚单位α和调节亚单位β，γ组成。运动、低氧灌注、缺血等情况下使 ATP /AMP下降，AMP与γ亚单位结合，β亚单位发生空间变构，继而AMP-AMPK复合体在其上游的AMPK激酶（AMPKK）作用下，a亚单位172位的苏氨酸发生磷酸化，同时α单位和γ亚单位空间变构相连，成为磷酸化的AMPK。

矿产

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

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抑制肝脏糖异生降低FPG
提高肌肉、脂肪对葡萄糖
的利用降低PPG
减少小肠内葡萄糖的吸收
二甲双胍
改善IS，提高 β细胞
对血糖的应答
减少ATP合成激活AMPK
减少脂肪合成减轻IR
升高GLP-1的水平
[1]母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识[J].中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.
[1]母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识[J].中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.
[2]非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J].医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志,2010年6月第19卷第6期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010, Vol.19 No.16.
1、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗T2DM的同时，可改善患者脂质代谢，降低血浆TG、TC及LDL-C，对HDL-C改变不明显。 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。NAFLD是一种与IR和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。改变生活方式以及减轻体重、改善IR仍是NAFLD的首选治疗。当患者存在明显的肝损害 (如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况, 可安全使用ACEI、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮 )以及他汀类等药物, 以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。
中毒而仍在临床使用； 5、1995年，二甲双胍在美国批准上市； 6、2005年，国际糖尿病联盟（IDF）进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药
物治疗的基石； 7、2006年，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发
布新共识，指出二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药； 8、总之，二甲双胍是糖尿病治疗中的经典用药之一，也是被多国指南推荐
药动学
本品非缓释制剂主要由小肠吸收，缓释制剂由胃肠吸收。不与血浆蛋白结合，以原形随尿液经肾脏排出（肾功能不全时，可导致药物蓄积）。T½约 1.7-4.5h，。
[1]中国医师药师临床用药指南（第2版）[M].卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952
二ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ双胍的临床应用进展
[1]中国医师药师临床用药指南（第2版）[M].卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社， 2014：950-952
二甲双胍的药学特性（二）
接上表
药效学
本品可降低T2DM患者空腹及餐后血糖，使糖化血红蛋白下降1%-2%。增加肌肉、脂肪对胰岛素的敏感性；增加葡萄糖的摄取利用；抑制肝糖原异生；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制胆固醇的生物合成及储存，降低TC、TG水平。
二甲双胍的临床应用进展
主要内容：
1、二甲双胍的研发史 2、二甲双胍的药学特性 3、二甲双胍的临床应用进展
二甲双胍的发现及历史
1、中世纪，山羊豆，又称法国紫丁香，富含胍类成分，可减少尿糖； 2、1920-1950年，先后开发出先后开发了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍； 3、1957年，二甲双胍首次应用于临床； 4、1970s，苯乙双胍在大多数国家退出市场,二甲双胍因其很少发生乳酸酸
[3]蔡晓波,陆伦根.《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》解析[J].中国医学论坛报 2011年11月22日.
二甲双胍在PCOS的应用（一）
多囊卵巢综合症（PCOS）：育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等 ,同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常，是T2DM、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素。PCOS患者罹患T2DM几率较正常人群升高5~10倍。
降糖外益处
1、改善脂肪合成与代谢（TC、TG、LDL-C） 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱
3、提高PCOS患者雌二醇水平，改善多毛，诱导排卵 4、可能降低T2DM患者肿瘤的发生风险
肥胖：减重高胰岛素血症：缓解
保护心血管
降糖：T2DM
已明确的药物作用最基础的药物作用
二甲双胍在降糖方面的作用机理
[1]纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读[M].中华医学会内分泌学分会. [2]母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识[J].中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin
J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.
二甲双胍在改善脂质代谢及改善NAFLD患者的血清酶谱方面的应用
二甲双胍在保护心血管方面的作用机理
包括英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、中国 SPREAD研究等在内的研究都表明，二甲双胍可带来心血管获益。二甲双胍是目前唯一被2013美国临床内分泌医师学会（AACE）指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。其主要作用机理如下; 1、二甲双胍目前已被证实可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）和胰岛素抵抗（IR）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要以TG、TC和LDL-C为主），这些都是心血管疾病的危险因素。 2、二甲双胍可直接改善血管内皮细胞，增加血流量。
禁忌症
过敏；DKA；心衰心梗；DM合并严重并发症；维生素B12、叶酸缺乏者；酗酒者、妊娠期；哺乳期。
不良反应
低血糖（少见）；体重减轻；乳酸酸中毒；头痛；胃肠道；减少维生素 B12吸收，但贫血少见。
相互作用
与SU、胰岛素合用，协同降糖；可加强抗凝药作用；可加强加压素的升压作用；与利尿剂、糖皮质激素、CCB、甲状腺制剂等合用可减弱本药效果；可减少维生素B12的吸收；与酒精合用，酒精可增强本药对乳酸代谢的影响，易导致乳酸酸中毒。
的糖尿病治疗的一线用药，在糖尿病的治疗中应用十分普遍。
[1]赵欢欢.二甲双胍50年进程[J].国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.
二甲双胍的药学特性（一）
适应症
单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的T2DM，对肥胖者有减重作用，亦可缓解高胰岛素血症。
用法用量 0.25g-0.5g起始，po qd/bid/tid，日最大剂量一般不超过2g。

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