第二章中枢神经系统药物78
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罂粟Mo碱r1p.0h%ine含量最高，是那可主丁要6.0镇%痛成分
虞美人
发展--Timeline
提取分离得 Morphine
确定分子式 1
证明绝对构型 3
阐明 2 化学结构
1804
1847
2
1
C18H22NO3
HO
N
3
O
HO OH
1927 1952 1968
N
H
全合成成功
O H
OH
水
生石灰 加热 过滤
Morphine的机制
❖ Morphine是、、三种受体的激动剂 ❖ 作用强度
> >
N
HO
O
OH
欣快 镇静
平滑肌痉挛 胃肠运动
瞳孔
呼吸抑制 镇痛
受体分型
脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平
++ 缩小
++ 缩小
+
-
减少 ++
减少 ++
-
-
++ ++ ++ ++ +
-
-
散大
-
-
致幻
脑啡肽 镇痛药 阿片受体 内源性镇痛物质
反式
乙胺链 HO
N *9 H
* 14
4
13 5 6
O
** H
H OH
环的骈合
❖ B/C环呈顺式
❖ C/D环呈反式 ❖ C/E环呈顺式
A HO
DN *
B* *C
E
O*
* OH
十氢萘
H H
H H
来源
吗❖啡罂10%粟科（p可ap待a因v0e.5r%accae）罂粟
未成熟果的浆汁
蒂巴因0.2%
❖ 阿片中至少含有25种生物碱
成盐 精制
溶剂提取 碱化分层 过滤 盐析
全合成
理化性质
❖ 酸碱性 ❖ 还原性 ❖ 脱水及分子重排 ❖ 鉴别反应
HO
N
O
OH
酸碱性
❖ Morphine为两性物质
pKa (HA) 9.9
pKa (HB+) 8.0
N
HO
O
OH
碱性
❖ 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
能与酸生成稳定的盐
N
HO 3 O
6 OH
代谢
❖ 1%脱甲基 为去甲基吗啡
去甲基吗啡活性低、毒性大
❖ 20%为游离型主要经肾脏排出
NH
HO
O
OH
作用
❖ 镇痛、镇咳和镇静作用 ❖ 用于抑制剧烈疼痛
麻醉前给药
N
HO
O
OH
作用机制
❖ 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇 痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关
❖ 阿片受体分为、、和σ四种 ❖ 不同受体兴奋产生各自的生物效应
❖ 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽
亮脑氨啡酸肽脑啡肽（L-enkephalin）
甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）
在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿H片Ty受r G体ly 结Gly 合Phe后Le产u O生H Morphine样作用
H Ty r Gly Gly Phe Met OH
外周 环氧合酶
中枢 阿片受体
不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用
-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
化学命名
Morphine
❖ 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
1
3 HO
17
10
16 N 9
11
8
15
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
❖ 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
N
中国药典：盐酸盐
HO
O
OH
酸性
❖ 3位酚羟基显弱酸性
pKa 9.9
可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解
不与NH4OH成盐溶解
N
HO
O
OH
还原性
❖ 含酚及氮杂环
Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
N
HO
O
OH
还原产物
双吗啡（伪吗啡）
N-氧化吗啡
OH O
OH HO
HO O
NH
HN
HO
O
HO
NH
O
在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。
脱水及分子重排
酸性溶液中加热
❖ 生成 阿朴吗啡
对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂
HO
HO+ HO
HO
H+
HO
H
N
HO +
HO -H2O HO
H N
环合
HO
H+
HO
-毒品（吗啡、吗可啡卡生因物、碱类大镇麻痛…药…（.天) 然）
Βιβλιοθήκη Baidu
镇痛药
麻醉性镇痛药 非麻醉性镇痛药
合成
两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。
合成镇痛药 分类
HO
开链
A
N O
吗啡烃
B H
DN
H
A R1 D N
苯基吡啶 吗啡喃
HO A
RB1
R2
H DN
H
比较:解热镇痛药与镇痛药
❖ 作用部位 ❖ 作用靶点
第五节 镇痛药物
Analgesics
❖ 剧烈疼痛
使病人感觉痛苦
❖ 危及生命
血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克
镇痛药
❖ 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物。
不影响 不干扰 不影响
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等
连续使用后易产生依赖性、成瘾癖性 联合解国热国镇际痛麻药醉（药非品甾管类理抗局炎列药为）管制药物
N
O
OH
鉴别反应
C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）
❖ 呈蓝紫色
D. 与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
❖ 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色
N
HO
O
OH
吸收与代谢
❖ 口服 易自胃肠道吸收 ❖ 肝脏首过效应显著，生物利用度低
故常皮下和肌肉注射
❖ 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
NH
HO
HO
- H+ HO N
阿朴吗啡
H N
邻苯二酚结构易被 氧化，用稀硝酸氧 化成邻苯二醌显红 色，用做鉴别。
吗啡的鉴别反应
❖ a. 铁氰化钾+三氯化铁作用 ❖ b. 中性三氯化铁试液 ❖ c. 甲醛硫酸试液 ❖ d. 钼酸铵硫酸溶液 ❖ e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 ❖ f. 亚硝酸反应
HO
Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
内啡肽（Endorphins）
❖ 拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 ❖ 在垂体中分离出
-内啡肽（ -endorphin） （31肽） 强啡肽A（Dynorphin A） （16肽）
• 五个环组成的刚性分子
• 整个分子呈 T型
N D
B
A
C
E
O
光学活性
❖ 天然存在的Morphine为左旋体
五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14
RSR
S
R
N *9 1*4 *
13
HO
4
O
*5
*6
OH
几何异构
❖ 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式
❖ 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
. HCl . 3H2O
吗啡
16
17
NH
10 9
1 11 15 14 8
2
12 13
7
34
56
吗啡喃
（5α，6α）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol hydrochloride trihydrate）
结构特点
❖ 部分氢化菲核(phenanthrene)
虞美人
发展--Timeline
提取分离得 Morphine
确定分子式 1
证明绝对构型 3
阐明 2 化学结构
1804
1847
2
1
C18H22NO3
HO
N
3
O
HO OH
1927 1952 1968
N
H
全合成成功
O H
OH
水
生石灰 加热 过滤
Morphine的机制
❖ Morphine是、、三种受体的激动剂 ❖ 作用强度
> >
N
HO
O
OH
欣快 镇静
平滑肌痉挛 胃肠运动
瞳孔
呼吸抑制 镇痛
受体分型
脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平
++ 缩小
++ 缩小
+
-
减少 ++
减少 ++
-
-
++ ++ ++ ++ +
-
-
散大
-
-
致幻
脑啡肽 镇痛药 阿片受体 内源性镇痛物质
反式
乙胺链 HO
N *9 H
* 14
4
13 5 6
O
** H
H OH
环的骈合
❖ B/C环呈顺式
❖ C/D环呈反式 ❖ C/E环呈顺式
A HO
DN *
B* *C
E
O*
* OH
十氢萘
H H
H H
来源
吗❖啡罂10%粟科（p可ap待a因v0e.5r%accae）罂粟
未成熟果的浆汁
蒂巴因0.2%
❖ 阿片中至少含有25种生物碱
成盐 精制
溶剂提取 碱化分层 过滤 盐析
全合成
理化性质
❖ 酸碱性 ❖ 还原性 ❖ 脱水及分子重排 ❖ 鉴别反应
HO
N
O
OH
酸碱性
❖ Morphine为两性物质
pKa (HA) 9.9
pKa (HB+) 8.0
N
HO
O
OH
碱性
❖ 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
能与酸生成稳定的盐
N
HO 3 O
6 OH
代谢
❖ 1%脱甲基 为去甲基吗啡
去甲基吗啡活性低、毒性大
❖ 20%为游离型主要经肾脏排出
NH
HO
O
OH
作用
❖ 镇痛、镇咳和镇静作用 ❖ 用于抑制剧烈疼痛
麻醉前给药
N
HO
O
OH
作用机制
❖ 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇 痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关
❖ 阿片受体分为、、和σ四种 ❖ 不同受体兴奋产生各自的生物效应
❖ 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽
亮脑氨啡酸肽脑啡肽（L-enkephalin）
甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）
在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿H片Ty受r G体ly 结Gly 合Phe后Le产u O生H Morphine样作用
H Ty r Gly Gly Phe Met OH
外周 环氧合酶
中枢 阿片受体
不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用
-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
化学命名
Morphine
❖ 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
1
3 HO
17
10
16 N 9
11
8
15
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
❖ 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
N
中国药典：盐酸盐
HO
O
OH
酸性
❖ 3位酚羟基显弱酸性
pKa 9.9
可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解
不与NH4OH成盐溶解
N
HO
O
OH
还原性
❖ 含酚及氮杂环
Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
N
HO
O
OH
还原产物
双吗啡（伪吗啡）
N-氧化吗啡
OH O
OH HO
HO O
NH
HN
HO
O
HO
NH
O
在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。
脱水及分子重排
酸性溶液中加热
❖ 生成 阿朴吗啡
对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂
HO
HO+ HO
HO
H+
HO
H
N
HO +
HO -H2O HO
H N
环合
HO
H+
HO
-毒品（吗啡、吗可啡卡生因物、碱类大镇麻痛…药…（.天) 然）
Βιβλιοθήκη Baidu
镇痛药
麻醉性镇痛药 非麻醉性镇痛药
合成
两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。
合成镇痛药 分类
HO
开链
A
N O
吗啡烃
B H
DN
H
A R1 D N
苯基吡啶 吗啡喃
HO A
RB1
R2
H DN
H
比较:解热镇痛药与镇痛药
❖ 作用部位 ❖ 作用靶点
第五节 镇痛药物
Analgesics
❖ 剧烈疼痛
使病人感觉痛苦
❖ 危及生命
血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克
镇痛药
❖ 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物。
不影响 不干扰 不影响
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等
连续使用后易产生依赖性、成瘾癖性 联合解国热国镇际痛麻药醉（药非品甾管类理抗局炎列药为）管制药物
N
O
OH
鉴别反应
C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）
❖ 呈蓝紫色
D. 与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
❖ 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色
N
HO
O
OH
吸收与代谢
❖ 口服 易自胃肠道吸收 ❖ 肝脏首过效应显著，生物利用度低
故常皮下和肌肉注射
❖ 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
NH
HO
HO
- H+ HO N
阿朴吗啡
H N
邻苯二酚结构易被 氧化，用稀硝酸氧 化成邻苯二醌显红 色，用做鉴别。
吗啡的鉴别反应
❖ a. 铁氰化钾+三氯化铁作用 ❖ b. 中性三氯化铁试液 ❖ c. 甲醛硫酸试液 ❖ d. 钼酸铵硫酸溶液 ❖ e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 ❖ f. 亚硝酸反应
HO
Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
内啡肽（Endorphins）
❖ 拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 ❖ 在垂体中分离出
-内啡肽（ -endorphin） （31肽） 强啡肽A（Dynorphin A） （16肽）
• 五个环组成的刚性分子
• 整个分子呈 T型
N D
B
A
C
E
O
光学活性
❖ 天然存在的Morphine为左旋体
五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14
RSR
S
R
N *9 1*4 *
13
HO
4
O
*5
*6
OH
几何异构
❖ 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式
❖ 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
. HCl . 3H2O
吗啡
16
17
NH
10 9
1 11 15 14 8
2
12 13
7
34
56
吗啡喃
（5α，6α）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol hydrochloride trihydrate）
结构特点
❖ 部分氢化菲核(phenanthrene)