免疫治疗最新进展
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Atezolizumab
阿斯利康的MEDI4736以及国内厂家开发的check point抑制剂（目前尚无临床数据）
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
对比Atezolizumab （MPDL3280A）和 多西他赛用于NSCLC二三线治疗的随机II期研究 （ POPLAR）的疗效、安全性和预测标志物结果
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Nivolumab improves PFS compared to Docetaxel in Advanced SquamousCell NSCLC
Nivolumab N Number of events Median PFS， Month（95% Cl） 1-year PFS（95% Cl） 135 105 3.5（2.1,4.0） 21（14-28） Docetaxel 137 122 2.8（2.1,3.5） 6（3-12） 0.62（0.47,0.81） 0.0004 Hazard ratio （95% Cl） P-value
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
主要终点：OS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
OS: 根据基线PD-L1表达量
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
次要终点：PFS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Nivolumab安全性优于多西他赛, 与既往研究保持一致 CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多 西他赛的III期临床研究
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Pembrolizumab:第二个获准进 入临床应用的PD-1抑制剂
—死亡风险下降27% (HR=0.73; P=0.0015)
与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR (P=0.0246) PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值
在不同的PD-L1表达组中均显示, Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍 不表达PD-L1的患者两组OS无差异 表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
PD-L1 expression was neither prognostic nor predictive of efficacy in patients with squamous-cell NSCLC
客观缓解率ORR
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
治疗安全性及汇总
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
总结
Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞 NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
结论：
随机II期研究POPLAR显示出一种趋势: PD-L1表达增加与 生存延长相关
使用高敏感性和高特异性的SP142 IHC方法检测肿瘤细胞 （TC）和肿瘤浸润细胞（IC）上的PD-L1，并且证实其可 作为Atezolizumab在NSCLC的预测性诊断标志物
与化疗，Atezolizumab耐受性良好，且安全性数据同之 前研究一致
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
CAR-T疗法
对多种类型的化学疗法抵抗的白血 病有显著的治疗效果。
CAR-T CD19 针对急性淋巴细胞白血病（ALL ），
CAR-T CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）
பைடு நூலகம்
PD-L1表达与Pembrolizumab的疗效关系
Garon EB, et al. N Engl J Med, 2015; 372(21): 2018-2028
结论：以PD-L1阳性>50%来选择晚期非小细胞肺癌 患者，可以提高Pembrolizumab的治疗效应
其他Check Point抑制剂
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
结论
• Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于
多西他赛的PD-1抑制剂。 －降低41％死亡风险(HR 0.59;P=0.00025) －1年OS率：42％ vs 24% - 中位OS: 9.2月vs 6.0月 • 所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。 － ORR：20％ vs 9% (P=0.0083) －1年PFS率：21％ vs 6.4%; 中位PFS：3.5月 vs 2.8月(HR 0.62; P=0.0004) • Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Treatment-Related Adverse Events Reported in at Least 5% of Patients
Nivolumab Number of events Any Grade Grade3 or 4 131 76 9 Docetaxel 129 111 71
免疫治疗新进展
• PD-1/PD-L1抑制剂
——Nivolumab ——Pembrolizumab ——Atezolizumab ——MEDI4736等
• CAR-T疗法
——开启精准治疗时代
Nivolumab对比多西他赛用于经治晚期 或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研 究：CheckMate 017
Wendell Lim 团队：颠覆常规研究思路，
开启精准免疫治疗时代
两大优势实现细胞免疫疗法的精准治疗
1.激活时间可控制
2.药物剂量可控制
Efficacy, Safety and predictive biomarker results from a randomized Phase II study comparing atezolizumab (MPDL3280A) vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR)
CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤
相对安全、可行、有效
CART-EGFR治疗肺癌和其它 实体肿瘤的临床研究数据
即将公布！
CAR-T治疗存在的问题
1. 插入突变：CAR技术将外源性基因序列整合到T细胞内，理论上正常 T细胞可能发生基因突变继发肿瘤。 2. 脱靶效应：若CAR针对的抗原不仅表达于肿瘤细胞，而在正常组织 中亦有表达，则CAR-T细胞将同时攻击正常组织，造成组织脏器损 伤、自身免疫性疾病或免疫缺陷。 3. 炎症反应：CAR-T细胞输注后在体内肿瘤抗原的刺激下活化，分泌 大量IFN-r和TNF-a等炎症因子，形成细胞因子风暴，致使脏器损伤 。 4. CAR-T细胞的归宿：另一重要问题就是CAR-T细胞在体内长期存在 可能对机体造成损伤，所以在肿瘤被清除后如何清除CAR-T细胞也 是学者们关注的。
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Nivolumab improves OS compared to Docetaxel in Advanced Squamous-Cell NSCLC
Nivolumab N Number of deaths Median OS， Month（95% Cl） 1-year OS（95% Cl） 135 86 Docetaxel 137 113 0.59（0.44,0.79） 0.00025 9.2（7.3,13.3） 6（5.1,7.3） 42（34-50） 24（17-31） Hazard ratio （95% Cl） P-value
• Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。
• 美国FDA 2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双 药化疗后进展的二线适应症。
Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非 鳞NSCLC的随机III期临床研究： CheckMate 057试验结果
阿斯利康的MEDI4736以及国内厂家开发的check point抑制剂（目前尚无临床数据）
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
对比Atezolizumab （MPDL3280A）和 多西他赛用于NSCLC二三线治疗的随机II期研究 （ POPLAR）的疗效、安全性和预测标志物结果
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Nivolumab improves PFS compared to Docetaxel in Advanced SquamousCell NSCLC
Nivolumab N Number of events Median PFS， Month（95% Cl） 1-year PFS（95% Cl） 135 105 3.5（2.1,4.0） 21（14-28） Docetaxel 137 122 2.8（2.1,3.5） 6（3-12） 0.62（0.47,0.81） 0.0004 Hazard ratio （95% Cl） P-value
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
主要终点：OS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
OS: 根据基线PD-L1表达量
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
次要终点：PFS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Nivolumab安全性优于多西他赛, 与既往研究保持一致 CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多 西他赛的III期临床研究
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Pembrolizumab:第二个获准进 入临床应用的PD-1抑制剂
—死亡风险下降27% (HR=0.73; P=0.0015)
与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR (P=0.0246) PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值
在不同的PD-L1表达组中均显示, Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍 不表达PD-L1的患者两组OS无差异 表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
PD-L1 expression was neither prognostic nor predictive of efficacy in patients with squamous-cell NSCLC
客观缓解率ORR
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
治疗安全性及汇总
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
总结
Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞 NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
结论：
随机II期研究POPLAR显示出一种趋势: PD-L1表达增加与 生存延长相关
使用高敏感性和高特异性的SP142 IHC方法检测肿瘤细胞 （TC）和肿瘤浸润细胞（IC）上的PD-L1，并且证实其可 作为Atezolizumab在NSCLC的预测性诊断标志物
与化疗，Atezolizumab耐受性良好，且安全性数据同之 前研究一致
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
CAR-T疗法
对多种类型的化学疗法抵抗的白血 病有显著的治疗效果。
CAR-T CD19 针对急性淋巴细胞白血病（ALL ），
CAR-T CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）
பைடு நூலகம்
PD-L1表达与Pembrolizumab的疗效关系
Garon EB, et al. N Engl J Med, 2015; 372(21): 2018-2028
结论：以PD-L1阳性>50%来选择晚期非小细胞肺癌 患者，可以提高Pembrolizumab的治疗效应
其他Check Point抑制剂
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
结论
• Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于
多西他赛的PD-1抑制剂。 －降低41％死亡风险(HR 0.59;P=0.00025) －1年OS率：42％ vs 24% - 中位OS: 9.2月vs 6.0月 • 所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。 － ORR：20％ vs 9% (P=0.0083) －1年PFS率：21％ vs 6.4%; 中位PFS：3.5月 vs 2.8月(HR 0.62; P=0.0004) • Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Treatment-Related Adverse Events Reported in at Least 5% of Patients
Nivolumab Number of events Any Grade Grade3 or 4 131 76 9 Docetaxel 129 111 71
免疫治疗新进展
• PD-1/PD-L1抑制剂
——Nivolumab ——Pembrolizumab ——Atezolizumab ——MEDI4736等
• CAR-T疗法
——开启精准治疗时代
Nivolumab对比多西他赛用于经治晚期 或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研 究：CheckMate 017
Wendell Lim 团队：颠覆常规研究思路，
开启精准免疫治疗时代
两大优势实现细胞免疫疗法的精准治疗
1.激活时间可控制
2.药物剂量可控制
Efficacy, Safety and predictive biomarker results from a randomized Phase II study comparing atezolizumab (MPDL3280A) vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR)
CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤
相对安全、可行、有效
CART-EGFR治疗肺癌和其它 实体肿瘤的临床研究数据
即将公布！
CAR-T治疗存在的问题
1. 插入突变：CAR技术将外源性基因序列整合到T细胞内，理论上正常 T细胞可能发生基因突变继发肿瘤。 2. 脱靶效应：若CAR针对的抗原不仅表达于肿瘤细胞，而在正常组织 中亦有表达，则CAR-T细胞将同时攻击正常组织，造成组织脏器损 伤、自身免疫性疾病或免疫缺陷。 3. 炎症反应：CAR-T细胞输注后在体内肿瘤抗原的刺激下活化，分泌 大量IFN-r和TNF-a等炎症因子，形成细胞因子风暴，致使脏器损伤 。 4. CAR-T细胞的归宿：另一重要问题就是CAR-T细胞在体内长期存在 可能对机体造成损伤，所以在肿瘤被清除后如何清除CAR-T细胞也 是学者们关注的。
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Nivolumab improves OS compared to Docetaxel in Advanced Squamous-Cell NSCLC
Nivolumab N Number of deaths Median OS， Month（95% Cl） 1-year OS（95% Cl） 135 86 Docetaxel 137 113 0.59（0.44,0.79） 0.00025 9.2（7.3,13.3） 6（5.1,7.3） 42（34-50） 24（17-31） Hazard ratio （95% Cl） P-value
• Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。
• 美国FDA 2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双 药化疗后进展的二线适应症。
Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非 鳞NSCLC的随机III期临床研究： CheckMate 057试验结果