他汀类药物在脂肪肝防治中的应用及安全性)

三羟基三甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀）1987年问世，目前至少有6个品种广 泛用于高脂血症的治疗。他汀现已成为西方国家处方量最大的药物之一，其在心脑血管疾病的一级和二级 预防中起着重要作用。大量临床试验和长期临床实践均表明他汀安全性良好，罕见严重肝损伤病例。然而 他汀治疗过程中无症状性肝酶增高常见，其潜在肝毒性引人关注。对其肝脏安全性的过分担忧已影响到高 脂血症患者长期坚持服药，而对安全性的正确评价则有利于风险管理和心脑血管获益。[1-7] 为此，本文从 肝脏病学的角度客观评估他汀的安全性，并探讨他汀能否使与代谢应激密切相关的 NAFLD 患者获益。
肝衰竭在广泛使用他汀患者中罕见提示这可能为特异质反应，已有他汀诱发自身免疫性肝炎的零星报 道。尽管动物实验研究显示大剂量他汀可导致显著的肝脏损伤，然而这并不意味着他汀所致人类肝细胞坏 死是剂量相关的可预见模式。特异体质和免疫变态反应可能与他汀所致临床显著肝损伤有关[3-6]。
三、他汀与肝脏肿瘤
鉴于他汀可引起啮齿类动物发生肝腺瘤和肝细胞癌等各种类型的肿瘤，临床长期使用他汀有无致癌作 用引人关注[8]。因为越来越多的人在年轻时就服用他汀进行一级预防，或为了达到强化降脂效果而长期应 用很大的剂量。一项包括5个大型临床试验累计30817名病例（其中15420例接受他汀治疗）的荟萃分析显 示，他汀组在5年随访期间致死性和非致死性癌症的发生率均与安慰剂组无显著差异[9]。斯堪的那维亚辛伐 他汀生存率研究（4S） 显示，在长达10年的随访期间辛伐他汀组与安慰剂组癌症的发生率和死亡率均无 显著差异[10]。此外，一些初步的小型临床试验以及一些动物实验和体外细胞培养研究发现，他汀可能还具
表：他汀引起肝酶升高的发生率
转氨酶升高水平 1-3xULN
>3xULN
ALT>5xULN（PPP） ALT>9xULN（PPP）
发生率 >20% （临床试验结果） <1%（常规剂量他汀治疗） 2%-3%（大剂量他汀治疗） 0.5% 0.2%
他汀相关肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内，绝大多数为孤立性无症状性血清转氨酶增高， 减量或停药后肝酶往往恢复正常且无其他不良事件，70%的患者即使他汀剂量继续不变血清转氨酶亦会自 行下降。除了剂量大外，尚未发现他汀治疗者发生无症状性肝酶异常的其他危险因素，但无证据表明大剂 量他汀更易导致临床明显肝损伤。同样地也无证据表明年老、性别、并存疾病（包括肝病 ）、以及他汀的 类型和合并用药等因素与他汀所致显著肝损伤有关[2,3-7]。事实上，肝酶持续异常和严重的肝脏损害的原因 更可能与使用他汀类药物无关。
他汀导致转氨酶增高的机制至今尚不明确，但现已肯定这与血清 LDL-C 下降无关。鉴于所有降血脂 药物（包括对肝脏胆固醇合成或胆汁酸分泌无影响的消胆胺、普罗布考）均可引起无症状性肝酶异常，推 测转氨酶增高可能为肝细胞内脂质下降的药动学效应所致而非他汀的直接作用。在一项包括13个临床试验 累计49275名患者的荟萃分析中，小到中等剂量他汀组并不比安慰剂组肝酶异常者增多（比值比为1.26, 95% 可信区间0.99-1.62）。提示高脂血症患者不管是否应用他汀其转氨酶均可能有自发性波动，因临床上最有可 能接受他汀治疗者同样也是最有可能出现肝酶异常的人群，例如肥胖症、糖尿病、老年人以及同时服用多 种药物者[3-6]。
最近 Chalasani 等将高血脂血症患者分为3组：肝酶正常应用他汀组（1437例）、肝酶升高应用他汀组 （342例）、肝酶升高不用他汀组（2245例），试验用药主要为阿托伐他汀和辛伐他汀(两者占97%)，疗程6 个月。结果发现，与肝酶正常应用他汀组相比，肝酶升高应用他汀组转氨酶轻至中度升高的发病率显著增 加(1.7%对4.7%)，但转氨酶显著升高的发病率在两组间并无显著差异(0.2%对0.6%)。此外，肝酶升高应用
上，上市后临床或应用常规推荐剂量的他汀患者肝酶显著增高的检出率通常小于1%。降低同样幅度的血清 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，阿托伐他汀所需用的剂量最小，为此导致肝酶升高的风险也最低。 有报道，每10万人年中他汀组和安慰剂组转氨酶明显增高者分别为300人和200人，半月内连续两次肝酶均 明显增高者分别为110人和40人，即每10万人年中可能仅有70人转氨酶持续显著增高与他汀治疗有关[3-6]。
患者纳入研究，其中15例服用他汀，他汀组在用药6.5年左右再次肝活检。入选前他汀组与对照组年龄、血 脂和肝功能生化指标以及初次肝活检纤维化程度均无显著差异，但是他汀组体重指数（BMI）和肝脂肪变 程度相对较高。随访中两组肝功能生化指标均无显著变化，但他汀组 BMI 仍较高且糖化血红蛋白较对照 组增高。再次肝活检显示，他汀组肝脂肪变程度显著减轻且没有1例患者出现慢性肝病的临床症象，而对 照组非但肝脂肪变未见减轻而且肝纤维化程度加重[18]。Gomez-Dominguez 等应用阿托伐他汀治疗25例 NAFLD 疗程半年至一年，结果所有患者在血脂下降的同时血清转氨酶亦有所下降，8例肝酶恢复正常[19]。 这些研究提示他汀治疗可能使 NAFLD 患者获益，然而至今尚乏他汀有效防治 NAFLD/NASH 的正规临床 试验。
他汀组并不比肝酶升高不用他汀组更易导致肝酶恶化。提示伴有肝酶异常的高脂血症患者应用他汀并不比 肝酶正常者应用该药更易引起肝酶异常，随访中原有肝酶升高者不管是否应用他汀均有肝酶进一步增加的 趋势[12]。类似的应用第一代他汀（洛伐他汀）的临床试验同样发现，肝酶异常者应用他汀并不意味着肝功 能恶化[13]。在包括19592名研究对象的普伐他汀预防试验（PPP）中，入选时治疗组和安慰剂组分别有319 例和262例肝酶轻度异常（ALT 介于1-3 ULN 之间），随访中两组 ALT 显著升高的检出率（5%对7.3%）并 无显著差异[14]。鉴于这些肝酶升高患者均无其他常见损肝因素，NAFLD 最有可能是其肝酶异常的原因， 即这些高脂血症患者合并 NAFLD。
结论：肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明显肝损伤，肝酶异常者不管是否应用他汀，随访 中其转氨酶均有进一步增加的趋势。
由于他汀对肝脏胆固醇和载脂蛋白合成的影响，加之 NAFLD 等慢性肝病患者肝脏细胞色素 P450 （CYP）3A4活性显著下降，长期他汀治疗在理论上有可能加剧肝损伤[1,3]。为此，至今仍认为慢性活动性 肝病和不明原因的血清转氨酶增高患者应慎用他汀。然而，不明原因的血清转氨酶增高在肥胖和高脂血症 患者中非常常见（他汀一级预防的靶标），并且血清转氨酶异常为糖尿病和冠心病的独立预测因素。为此， 合并高脂血症的不明原因的血清转氨酶增高患者心脑血管事件的防治不容忽视。
四、肝酶异常患者能否使用他汀
表：不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估
肝酶正常者服用 肝酶升高者服用他 肝 酶 升 高 者 未 用 他 汀
他汀 (n=1437) 汀 (n=342)
(n=2245)
肝酶轻中度升
1.7%
4.7%
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
6.4%
高
P=0.002
P=0.2
肝酶严重升高
0.2%
0.6% P=0.6
0.4% P=0.6
五、肝病是否增加他汀相关横纹肌溶解的危险性
横纹肌溶解是他汀治疗最为严重的并发症，主要表现为肌痛和血清肌酸激酶大于10 ULN，严重病例死 于肾功能衰竭。荟萃分析显示，每10万人年中横纹肌溶解的发生率为3.4 (95%可信区间为1.6-6.5)，其中10% 的患者死亡[3,6]。
尽管两者间没有线性关系，但是总体印象是随着血清他汀浓度的增加横纹肌溶解的可能性增大。失代 偿期肝硬化患者很可能有较高的血清他汀浓度，因为其肝脏参与他汀代谢的 CYP 3A4及其他药酶活性下 降，但是目前有关肝硬化患者他汀的药代动力学的资料有限。尽管有研究报道酒精性肝病和 Child-Pugh A 级和 B 级的肝硬化患者血浆瑞苏伐他汀浓度较肝功能正常的志愿者升高，然而至今尚无肝硬化患者应用他 汀发生横纹肌溶解的病例报道，可能与这类病人不常使用他汀有关。为了安全起见，失代偿期肝硬化和急 性肝功能衰竭患者仍应禁用他汀[3,4]。鉴于目前日益增多的 NAFLD 和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者 肝脏 CYP3A4活性亦显著降低，当前亟待探讨强化降脂的他汀在 NAFLD 患者的药动学及其相关问题。
六、他汀能否使 NAFLD 患者获益
尽管有关 NAFLD 患者应用他汀安全性的文章很少，但是现有资料显示他汀似可安全用于 NAFLD 患 者，因为已有的临床试验入选前并没有剔除肝酶正常的 NAFLD 患者，并且 NAFLD 和 NASH 患者应用他 汀无需加强肝酶监测[15]。
Rallidis 等用普伐他汀（20mg/d）治疗5例 NASH 患者，结果半年后原有的肝酶增高均降至正常范围， 4例患者再次肝活检显示脂肪变和炎症亦有改善[16]。Horlander 等报道7例 NASH 服用阿托伐他汀长达21月， 结果所有患者均无肝酶恶化且无其他不良事件发生，再次肝活检显示部分患者肝组织学显著改善 [17]。 Ekstedt 等为了评估他汀对 NAFLD 的长期疗效，将两次肝活检平均相隔14年的68例肝酶持续异常的 NAFLD
二、他汀与肝功能衰竭
注意，肝酶持续异常和严重肝损的 原因更可能与使用他汀无关！
理论上，他汀可导致各种常见类型的药物性肝损伤（肝细胞型、胆汁淤积型、混合型 ）。有关他汀肝 脏安全性最为关键的问题不是“他汀是否可以导致肝酶显著增高”而是“他汀是否可致严重肝损伤和肝功能 衰竭”。这个问题的答案并不明确，主要由于这些严重不良事件在他汀使用者中罕见。
有抗肿瘤的效果[1,3]。
由于4S 研究在随访的后5年内所有患者均接受了辛伐他汀治疗，故至今仍乏他汀长期治疗有无致癌性 的安全性报道。最近，Bonovas 通过荟萃分析12项累计42902例样本的普伐他仃的随机对照试验发现，普伐 他汀显著增加年长者特别是老年人癌症的发生率，作者认为此种年龄相关的癌症发生率增加可能并不仅仅 限于普伐他汀[11]。目前他汀有无致癌性问题尚不能完全定论，有待更多的流行病学资料来探讨长期使用他 汀与癌症的关系。
来自1999年美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统的资料显示，全美共有30例服用他汀 者发生肝衰竭，发生率大约为百万分之一。Merck 全球不良事件资料库中共有22例使用洛伐他汀者发生肝 衰竭，发生率为114万分之一。在1990-2002年期间全美51741例肝移植患者中，有3例肝衰可能与使用他汀 有关，其中辛伐他汀1例、瑞苏伐他汀2例。然而，这些病例报告并不能肯定他汀与肝衰竭之间存在因果关 系，并且使用他汀者肝衰竭的发生率并不显著高于对照人群，至今尚无他汀相关肝病导致死亡的报道。在 包括45000人年随访资料的3项普伐他汀的随机对照试验中，无论是胆道事件（186例对208例，1.9%对2.1%） 还是其他肝胆事件(0.7% 对0.9%)他汀组均不比安慰剂组高[3-6]。
他汀类药物在脂肪肝防治中的应用及安全性
上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心 范建高
临床流行病学研究证实，高脂血症与动脉粥样硬化以及心脑卒中的发生有直接的关系，血清 LDL-C 和 TG 每降低1%，冠心病的发病率下降2%，降血脂治疗对心脑血管疾病的防治非常重要。目前日益高发 的肥胖、糖尿病和（或）高脂血症所致的非酒精性脂肪性肝病（ nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）， 同时合并心脑血管疾病的概率远较普通人群要高，心脑血管疾病在 NAFLD 预后中的作用甚至比肝病本身 还重要。这就要求对高脂血症脂肪肝患者进行降血脂治疗，然而，现有降血脂药物并不能有效减少肝脏脂 质沉积，有时反而有可能诱发和加剧肝功能损害。因此，降血脂药物在脂肪性肝病防治中的作用和地位引 人关注。
一、他汀与血清转氨酶异常
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害。
他汀治疗最常见的肝脏问题为血清转氨酶增高，这似乎是他汀类药物的共性特征，因肝酶增高见于各 种类型的他汀且呈剂量依赖性[3-6]。众多临床试验显示，一过性血清转氨酶轻度增高在他汀强化降脂治疗 （80mg/d）患者中的检出率高达20%，转氨酶明显增高[大于3倍正常值上限（ULN）或大于120 U/L]者占2%-3%，转氨酶大于5 ULN 者占0.5%，大于9 ULN 者占0.2%。如此高的检出率可能与肝酶检查频繁和他汀剂量较大有关。事实