比阿培南基础与临床应用

碳青霉烯 对不同 - 内酰胺酶依然保持最敏感
Effect on Susceptibility of Different -Lactamases
TEM1 Ampicillin R
ESBL R
AmpC R
Carbapenemases R
Pip/Taz
3rd G.C. 4th G.C. Aztreonum Carbapenem
Pancreas 2008;36:125~132
良好的脑脊液移行性
葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg药物后 几种β-内酰胺类药物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax 、半衰期明显高于美罗培南 Cmax 抗生素 CSF (μg/ml) 10.4 11.4 4.42 13.3 CSF/血浆 （%） 9.72 5.96 4.75 6.68 CSF/血浆 至2h（%） T1/2 CSF CSF/血浆 （min） （%） 138 152 50.9 85.8 2.78 3.34 2.19 3.46


凝固酶阴性葡萄 球菌 链球菌属 肺炎链球菌 肠球菌属等
革兰阴性菌： 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 大肠埃希氏菌 肠杆菌属 克雷白氏菌属 流感嗜血杆菌 卡他莫拉氏菌 变形杆菌属 柠檬酸杆菌属 沙雷氏菌属等
厌氧菌： 脆弱拟杆菌属 消化链球菌属 酸杆菌属 产气荚膜梭菌
8
>128
不动杆菌属 肠杆菌属 克雷伯菌属
大肠埃希菌 流感嗜血杆菌
0.25 0.25 0.25
0.25 1
0.25 1 0.25
0.25 2
1 0.12 0.06
0.03 0.12
8 128 1
0.25 0.06
64 128 4
0.12 <0.008
Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377~384
中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的
益处

快速杀灭多种致病菌 更有把握赢得时机
缩短疗程，早日治愈 提高首次治疗成功率，减 少感染死亡率

减少耐药菌的产生 节约费用
避免ESBL及AmpC酶的广泛产生 减少不必要的其他抗菌药物的浪 费，住院时间减少，总费用减少，
新一代碳青霉烯-- 比阿培南 基础与临床
总计 临床有效率 细菌清除率
比阿培南
亚胺培南 / 西司他丁 美罗培南 帕尼培南 / 倍他米隆
1255
1296
94
149
81.9%
61.7%
92
145
Hale Waihona Puke Baidu
70.7%
44.1%
1452 1704
123 179
65.9% 57.5%
(298) 2683 179
59.4% 49.2%
参考文献：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001
与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受 接种效应影响更小
几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效 应影响比较
A:接种量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小时), 比阿培南与对照组比较*P<0.05 B:接种量(Log CFU/lung):6.84 (感染后2小时) ,比阿培南不受接种影响,与亚胺培南, 美罗培南比较有显著差异**P<0.05
[3]Murakami K:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994 [4]Jid May 1998;177:1302-1307
比阿培南抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐 药菌（包括产ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性
革兰阳性菌： 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌
病例数 511
529 567 446
临床有效率 89.2%
73% 86.2% 78.9%
不良反应 2.2%
4.7% 1.8% 3.3%
Ref：Comparison of Four Carbapenems; Imipenem-Cilastatin, Panipenem-Betamipron, Meropenem, and Biapenem with Review of Clinical Trials in Japan. Acta Med Nagasaki Ensia. VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998)
头孢他定 比阿培南 美罗培南 亚胺培南

16.2 12.1 13.9 14.1
参考文献：日本化学疗法杂志，1994，47-7，869~872
比阿培南临床疗效及不良反应
日本二期三期临床试验荟萃： 比阿培南临床疗效卓越
四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临 床试验回顾[12]
药物 比阿培南
亚胺培南 美罗培南 帕尼培南
与其他碳青霉烯类相比， 比阿培南治疗败血症疗效更好
各种碳青霉烯类药物治疗败血症的临床疗效
THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS Apr.2004, 57-2,135-147
天册对院内各种中重度感染临床疗效卓越
The Japanese Journal of Antibiotics,June,2008,115~121 Application document(Wyeth) 日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版
0.5~>128
0.5~>32 0.06~>32
64
>32 32
68.7
85.5 77.1
64
>32 32
62.9
85.5 74.2
128
>32 32
54.2
81.3 68.8
32
>32 32
84.1
88.4 85.5
J Infect Chemother (2007) 13:24–29
比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活 性均强于其他碳青霉烯类（单一细菌感染）
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌JUNE 2 0 0 4,304-309
比阿培南靶组织穿透能力高
试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆 和胸膜液的AUC更高
Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324–331
比阿培南靶组织穿透能力高2： 对急性胰腺炎（动物）血浆和胰腺的药物 Cmax，AUC高于亚胺培南
)
硫霉素的化学结构
碳青霉烯的发展史
（静脉给药） Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984) 1994 Ertapenem (1989) 2002 Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan) Biapenem （比阿培南）（2002， Japan） Doripenem（多尼培南）（ Japan） BMS-181139
新一代碳青霉烯--比阿培南基 础与临床
内容提要

碳青霉烯发展史 比阿培南基础与临床

比阿培南体外抗菌活性

比阿培南对铜绿假单胞菌抗菌特点

比阿培南体内抗菌特性 比阿培南临床疗效及不良反应 比阿培南药代动力学参数
碳青酶烯的发展史
Thienamycin硫霉素 (1976)
(Streptomyces cattleya链霉菌
比阿培南的结构式
在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1β位甲基，C2 位上改成三唑阳离子。
三水化合物
1β位甲基
OH H H H3C N O
CH3 S COO N + N
C2位：
N
三唑阳离子
独特的结构带来的特点

1β位甲基[1] ： C2位三唑阳离子[1] ：
增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用
日本05年化疗协会标准 铜绿假单胞对各抗生素敏感度
比阿培南对铜绿假单胞菌保持高度敏感
THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OCT 2005,58—5,445~451
日本10年监测：比阿培南对铜绿假单胞菌历 年保持高敏感度
药物 MIC范围 n=169 1990~1994(n=62) 1995~1999(n=48) 2000~2004(n=69) MIC90 16 16 32 >32 CLSI (%S) 66.7 62.5 54.2 12.5 MIC90 16 16 32 >32 CLSI (%S) 81.2 85.5 75.4 15.9
MIC90 CLSI MIC90
(%S)
BIPM 0.25~>32 16 16 32 32 77.1 76.5 69.8 22.3 8 16 16 32
CLSI (%S) 80.6 77.4 75.8 37.1
MEPM 0.06~>32 IMPM PAPM 0.25~32 0.5~>32
CAZ
AMK CPFX
对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性 是亚胺培南的2倍
Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis，Vol. 13, 1994 ,521~523
比阿培南体外抗铜绿假单胞菌活性较强
比阿培南>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南 不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线
J infect chemother(2008)14:238~243
四种碳青霉烯结构分析
亚胺培南 美罗培南
帕尼培南
比阿培南
第一代碳青霉烯, 无1-beta甲基
第二代碳青霉烯 增加1-beta 甲基
碳青霉烯类抗生素特点
半衰期短
排泄速度快，半衰期都 在1h左右， 重症需q6h或 Q8h使用。
抗菌活性强，抗菌谱广
对常见的G-、G+、厌氧菌均有强大 的抗菌活性 对各种产酶菌、耐药菌均有良好的 敏感性 对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌 天然耐药，对MRSA无抗菌活性
卟啉单胞菌属
艰难梭菌 普氏菌属等
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424
比阿培南对抗临床常见G（-）是 亚胺培南的1~4倍
敏感度（MIC90） G(-)致病菌 铜绿假单胞菌
比阿培南 亚胺培南 美罗培南 头孢他啶 头孢曲松
4
8
8
比阿培南体外抗菌活性
抗菌作用机制

跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素 结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的;

由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成, 因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高 导致丝状体生成,释放高水平内毒素[2,3,4]。
[2]Antimicrobial Agent and Chemotherapy,Dec.1999,2904~2909


目前在中国上市的碳青霉烯
第一代： 亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东 开发 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开 发 第二代： 美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发 比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治

比阿培南体内抗菌特点
起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南
浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一 个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗 培南活菌数数量降低少于0.5log。
图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较
日本化学療法学会雑誌2 0 0 5，JANE,(53),1~4

（1）增加对细菌的膜穿透性 （2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强 （3）降低肾毒性
（4）由于更难与γ氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性 更高

左侧三水化合物：增加对β内酰胺酶的稳定性
【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）
Ampicillin – 氨苄西林 Aztreonum– 氨曲南
S
S S S S
S/R
R/S R/S R S
R
R S R S
R
R R R/S R
Pip/Taz –哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Carbapenem-碳青霉烯
碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势
1、超广谱 β 内酰胺类抗生素，对G+菌、G- 菌、厌氧菌均有 强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用； 2、对细菌产生的β 内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非 常稳定； 研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青 霉烯类作为初始治疗最有保证
比阿培南中枢安全性高
动物实验, 戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理 盐水，亚胺培南诱发癫痫最明显, 如图表示，其戊四氮量效曲线明显向左侧移位