糖尿病足的分子机制

临床表现
神经病变足病
温暖 皮肤干燥 可触及足部脉搏 有溃疡，但无不适 胼胝存在
缺血性足病
发冷或发凉 萎缩或经常没有汗毛 触不到足部脉搏 触痛或疼痛较常见 跛行或静息痛 抬高时皮肤变白，低 垂时变红
分子机制
晚期糖基化终末产物（AGEs） AGEs是过量的糖和蛋白质结合的产物 在DF患者持续的高血糖环境下，某些结构蛋白、功 能蛋白及核酸蛋白会发生非酶糖基化反应产生AGEs AGEs与单核巨噬细胞的表面受体相互作用可以激活 核因子-κB（NF-κB）， 而核因子-kB又可以诱导细胞 黏附分子的基因转录，细胞黏附分子的作用在于能够 聚集并滞留血管内皮下的单核细胞，导致血液黏稠度 增加，易引发早期动脉粥样硬化。
分子机制
多聚合酶（PARP） 多聚合酶（PARP）是一类催化聚ADP核糖化的核酶 ，广泛存在于除酵母外所有真核细胞中，具有修复 DNA损伤、调控基因转录、促细胞分裂和维持染色质 及基因组稳定等生理功能。此外，PARP还被证实参与 心血管疾病、炎症、衰老、肿瘤等病生理过程。 糖尿病的高糖环境可以刺激细胞生成大量活性氧簇 （ROS）和活性氮簇（RNS），攻击DNA造成DNA单 链或双链断裂，从而激活PARP。
Байду номын сангаас
分子机制
凋亡基因激活 DF病变与细胞凋亡有密切关系，现已知bcl-2、b ax、 fas、pax-3、CPP32等因子是细胞凋亡的主要调节基因 DF患者体内细胞凋亡因子bax、bc1-2的表达水平要明 显高于在足静脉溃疡患者体内的表达水平 有研究发现：周细胞在持续暴露的高糖环境中并不会 加速其凋亡，而在用培养了内皮细胞后的高糖环境培 养的周细胞的凋亡速度却显著加快。这一实验结果表 明，周细胞的凋亡速度或许与在高糖环境下周细胞和 内皮细胞的相互作用有关，高糖条件下培养的内皮细 胞产生的一些可溶性物质可能对周细胞的加速凋亡起 关键性的作用。
糖尿病大血管病变患者血ICAM-1增高可能是由于慢 性糖尿病状态时，高血糖、胰岛素敏感性降低及胰岛 素抵抗等所致的血压增高、血清CRP增高、血管内皮 损伤等原因所致。 ICAM-1与下肢动脉硬化斑块的形成及斑块的稳定性 均有关，间接反映出糖尿病患者下肢动脉粥样硬化的 严重程度，可能会成为预测糖尿病患者血管病变的有 效因子。 可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）是由表达于细 胞表面的ICAM-1脱落入血液而成（ELISA法、美 国USCNLIFE 公司 提供的试剂盒及美国 BIO -RAD680 型全自动酶标仪检测）
糖尿病足的分子机制
糖尿病足定义
糖尿病足是发生于糖尿病患者，与局部神经异 常和下肢远端外周血管病变相关的足部感染、 溃疡和/或深层组织破坏。 有文献报道糖尿病足患者有25%-44%是神经 性的、10%是缺血性的、45%-60%是神经缺 血性，感染常是最后的共同途径。
病因及危险因素
周围神经病变、缺血性血管病变和感染共同 作用的结果。 微循环障碍是病变的重要因素。 吸烟、穿鞋不合适等危险因素。
PARP在细胞核内在Asp124和Gly215之间被Caspase剪 切后，使PARP羧基端的催化结构域(89kD)和氨基端的 DNA结合结构域(24kD)相分离，从而使PARP失去其酶 活力。 结果：PARP对于细胞的稳定和存活非常重要，PARP 失去酶活力会加速细胞的不稳定。
分子机制
一氧化氮合酶 人体内NO主要是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸产生 的，一氧化氮合酶是NO产生过程的限速酶。 NO在心血管系统中发挥作用的可能机制是通过提高 细胞中鸟苷酸环化酶（GC）的活性，促进磷酸鸟苷环 化产生环一磷酸鸟苷，使细胞内cGMP水平增高，继而 激活依赖cGMP的蛋白激酶对心肌肌钙蛋白Ⅰ的磷酸化 作用加强，肌钙蛋白c对Ca2+的亲合性下降，肌细胞膜 上K+通道活性也下降，cGMP的蛋白激酶增强，从而 导致血管舒张。
NF-κB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛 参与集体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋 亡以及肿瘤生长等过程。 NF-κB（p50-p65二聚体）静止状态下与抑制蛋白 （IκB）结合成无活性；受体激活后可将IκB激酶（IKK） 激活，IKK使IκB磷酸化，导致IκB与NF-κB解离，NFκB得以活化。活化的NF-κB进入细胞核，作用于相应 的增强子原件，影响多种细胞因子、黏附因子、免疫 受体、急性时相蛋白和应激反应蛋白基因的转录。
分子机制
糖醛还原酶（AR） 体内葡萄糖首先在多元醇通路中被AR还原成山梨醇 ，山梨醇又在果糖还原酶的作用下形成果糖。 AR的活性随着体内血糖浓度升高而增强，长期高血 糖环境使细胞内山梨醇和果糖含量增多，导致细胞渗 透压升高、细胞水肿。 已有研究表明，AR基因的多态性及ARmRNA水平与 糖尿病足微循环病变有关，亦有临床研究表 明给予 DF患者AR抑制剂有助于糖尿病足微循环病变的治疗。
DF患者的足部溃疡皮肤和正常皮肤中的精氨酸酶和 一氧化氮合酶以及内皮型一氧化氮合酶的水平要比正 常皮肤中的水平明显升高。 发生糖尿病足的患者中，其内皮细胞依赖性和内皮细 胞非依赖性血管舒张功能已经减退。
分子机制
神经营养因子 营养因子包括神经生长因子（NGF）、神经营养素3(NT-3) 、神经营养素-4 (NT-4) 、神经营养素-5(NT-5) 、胰岛素、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长 因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)和源于神经胶质细胞系统的神经营养 因子(GDNF)等 DF患者胰岛素缺乏及高血糖-山梨醇相关的Schwann 细胞损害，均使 NGF合成减少，影响基因表达调控， 神经微丝、微管mRNA水平下降而合成减少，最终导 致神经轴索营养障碍，再生受损，严重则纤维萎缩、 脱落。
分子机制
细胞间黏附分子-1（ICAM-1） ICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，是一种跨膜的 单链糖蛋白，血管内皮细胞、白细胞、上皮 细胞等多 种细胞可以表达ICAM-1，而其中最强的是血管内皮细 胞。 ICAM-1是反映内皮功能障碍的标志物，黏附分子所 介导白细胞粘附和迁移是动脉粥样硬化的最早期病理 改变，可能是大血管病变的基本环节。