2010.11麻风病治疗及药物不良反应

八、抗麻风治疗新药
7、二芳基喹啉(R217910, diarylquinoline): 美国强生公司研究人员在寻找新的光谱抗
生素时偶然发现,为新型强力抗菌药.与现有 的抗结核药对细菌是完全不同的作用方式, 因此能够杀死对多种抗结核杆菌药物耐药的 菌株.
作用机理为中和细菌的能量合成的酶,阻 止细菌利用能量,与其他药合用,在2个月内清 除小鼠体内结核菌.在小鼠体内存留更长时 间,单药治疗会产生耐药.
拒服B663的MB患者（旧方案）: 方案1：治疗12个月 利福平600毫克/月
DDS 100毫克/天
氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天
方案2：治疗24个月 利福平600毫克/月
氟嗪酸 400毫克/月 美满霉素100毫克/月
对DDS过敏的MB患者
在MB患者中，停用DDS，继续用原来的 利福平和B663两个药。
八、抗麻风治疗新药
2.米诺环素（MINO）： 杀菌活性在OFLO后，25 mg/kg每周5
次，60天给药推迟生长144天。不完全 杀菌。临床100mg/d峰浓度>MIC10-20 倍，治1个月，病人体内麻风菌灭活。 副作用：色沉、消化道、神经系统症 状，孕妇和小于8岁的婴幼儿不用
八、抗麻风治疗新药
六、麻风联合化疗
7.MDT其他方面: 原方案疗程高效.目前国外几乎所有MB治疗12月,
有关12月方案的复发目前所知与2年方案无差别.应 加强复发和RFP耐药监测.
病人第2个月治疗是危险期,第一次发药只能发 一板.
药品发放应灵活,令病人满意,医生与病人应保持 联系,从第三个月起特殊情况可发1月以上药物
2008年9月17-18日在印度新德里举行应用新 方法进一步减少麻风负担的非正式咨询会 议。
会议提出在未来10年左右，麻风治疗方案不 可能有大的改变，但是这一方案面对2个威 胁。1、氯苯吩嗪生产企业的压力；2、利福 平耐药的可能性。
因此制定不含氯苯吩嗪的治疗方案以及不 含利福平的治疗方案成为迫切的任务。
前述方案是建立在鼠足垫或短期临床试验 基础上的，并且常常是药物单用。需要在 MB病人中开展仔细的研究。
先在少数病人或正常人中测试药物联合用 药的副作用，再设WHO/MDT治疗病人阳 性对照，比较疗效。由于有强杀菌药物治 疗后的复发都在完成治疗5年以后，因此试 验需要7年左右才能得出结论。
5、司泊沙星(sparfloxacin): 和氧氟沙星同为喹诺酮类药，但杀麻风
菌活性比氧氟沙星强。
八、抗麻风治疗新药
6、 莫西杀星(moxifloxacin,MXFX): 1次剂量150mg/kg杀灭92.1%活菌，比OFLO强
10例未治BL或LL病人给予1次剂量莫西沙星400mg， 7天后每天给予400mg，直到 56天。 疗前，治疗7，14，28天取材接种小鼠足垫观察 麻风菌活力，发现治疗2，3周时麻风失去活力。 发现莫西沙星杀菌力达82-99%， 和RFP 相似。
50mg/d
成人PB 600mg/m 100mg/d --------- 6月
六、麻风联合化疗
4. 多菌型儿童患者方案，治疗24个月
RFP DDS
B663
<5岁
150mg/m 25mg/d 50mg/m, 50mg qod
5-9岁 300mg/m 25mg/d 100mg/m, 50mg/d
10-14岁 450mg/m 50mg/d 200mg/m, 50mg/d
三、麻风菌耐药问题
3.乙硫异烟胺（ETH） 和 丙硫异烟胺（PTH）：易 耐药，7例复发者4例耐药，肝脏毒性大
4.B663：目前无证据表明B663有耐药菌株。与药物 组织内积蓄MDT有关
5.OFLO：有结核菌及淋球菌对此药耐药，国外有报 告麻风病人对此药有耐药菌株.
对检测到有耐药基因的病人多为实验室检测到耐药, 对耐药病人临床表现了解不多,两者关系有待进一 步研究.
3.克拉霉素（CLARI)： 大环内酯类，500mg/d治疗1月
杀灭99%活菌，次于MINO，副作 用：胃肠不适，恶心呕吐，与剂量 有关。
八、抗麻风治疗新药
4、利福喷丁（Refapentine(RPT)： 和利福平为同一类衍生物， 1次剂量 10mg/kg杀灭99.6%活菌，比RFP强。
八、抗麻风治疗新药
对RFP过敏或肝损害的MB患者（旧方案）:
3个药治疗6个月 B663 50mg/d 氟嗪酸 400毫克/天 美满霉素100毫克/天
再2个药治疗18个月 B663 50毫克/天 加氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天
1994年WHO麻风化疗组推荐克拉霉素500毫克/天可以替代上述的氟嗪酸 或美满霉素
般患者没有区别。无需改变药物。
完成MDT后发生反应的患者 由于强的松抑制免疫，促进冬眠的麻风菌
繁殖，WHO推荐如果强的松治疗超过4个月， 应该加B663 50毫克/天作为预防措施，并继 续用到停止使用强的松。
六、规则麻风联合化疗
6.MDT 疗程: MB方案24个月,每月服药不少于20d,一年中 至少服药8月,连续中断4月重新治疗,可在36 月内完成. PB方案6个月,每月服药不少于20d,可在9月内 完成,连续中断3月重新治疗.
少菌型儿童患者治疗时不加B663药物，治疗6个月
PB Adult
(Treatment: 6 blister packs)
Rifampicin 600 mg once a month
Dapsone 100 mg every day
MB Adult
(Treatment: 12 blister packs)
在PB患者中，应该将B663替换过敏的 DDS。
怀孕或哺乳期妇女 WHO认为在母亲和婴儿中是安全的，有少
量药物从乳汁中分泌，，除了婴儿有皮肤色 素沉着，没有其他副作用报告。
合并结核病MB患者 应该同时治疗两个病，在适当治疗结核病时，
也应该给予MDT，但利福平应该给予抗结 核病的剂量。
合并HIV感染的患者 到目前为止，这类病人对MDT的反应与一
81年WHO规定MB为任一部位查菌≥2+者 87年MB为所有皮损查菌阳性者 94年加上皮损≥6块或N损伤≥2条和有疑问时按 MB治疗 单皮损麻风：仅1块皮损，无神经粗大，查菌阴 性，WHO认为可用ROM方案1次剂量治疗。
六、麻风联合化疗
3.WHO MDT方案
RFP
DDS
B663 疗程
成人MB 600mg/m 100mg/d 300mg/m 24月
ROM方案： 1998年WHO推荐对于单皮损的麻风患者可
以用ROM方案一次性治疗。方案如下： 成人 RFP600mg OFLO400mg MINO100mg 儿童 RFP300mg OFLO200mg MINO50mg
（5-14岁）
对妊娠妇女和5岁以下儿童不推荐此方案
目前是开展麻风新化疗的机会
Rifampicin 600 mg once a month
Clofazimine 300 mg once a month
Clofazimine 50 mg and dapsone 100 mg every day
六、麻风联合化疗
5.推荐特殊情况下MDT方案：根据1998年 “WHO model prescribing information, Drug used in leprosy”
四、耐药机制
1. 麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌， 并绕过药物阻断作用环节而出现繁殖 耐药变异率：RFP 1/107 B663 1/106 DDS 1/106 2种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率 1/1019， 瘤型麻风体内菌量109-1011条，耐药 机会少
五、持久菌
在有效浓度杀菌性抗麻风药物作用下仍存活并 对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢，不受药 物作用而存活。
可自行消退,要注意I型反应.用激素抗反应时 加MDT.
七、麻风联合化疗方案改变
WHO于1998年推荐，MB麻风患者可以用 12月的MB-MDT方案治疗。目前世界上大多 数国家采用了12个月MDT方案。包括病人 最多的印度、巴西、缅甸和多菌型病人占 多数的菲律宾、越南、老挝、柬埔寨等国 家。目前没有高复发率的报告。
各种新药对杀灭麻风菌的活性比较
治疗药物和方案 二芳基喹啉，25mg/kg,1次量
Байду номын сангаас
在小鼠体内 杀菌活性
>89.4%
美满霉素,25mg/kg,1次量
38.4%
莫西沙星,150mg/kg,1次量
89.4%
利福平,10mg/kg,1次量
87.2%
联合化疗替代方案
（不含氯苯吩嗪方案）
利福平600mg+莫西沙星400mg+克拉霉素 1000mg或米诺环素200mg，每月1次监服， 治疗多菌型麻风12月。
三、麻风菌耐药问题
1.DDS耐药：发生于20世纪60-70年代，国外 继发耐药2-39%，原发耐药20-87% 中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40% 大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%） 大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%）
1.临床皮损不消退 2.细菌不阴转 3.病理为非特异性炎症小灶,含完整菌
三、麻风菌耐药问题
2.RFP：76年首报耐RFP菌株分别在单用RFP600mg/d 治疗43月和300mg/d治疗45月发生。对0.03%RFP 饲料耐药。实际为DDS和RFP双重耐药。 85年国外报84例复发者16例RFP耐药，不排除 DDS耐药，停药后5年复发 印度发现3例原发RFP耐药，同时有DDS耐药 最近报告有较多病人有rpoB基因的突变,同时在 小鼠足垫内试验为利福平耐药.
联合化疗替代方案
（不含利福平方案）
对RFP耐药或不能耐受者，建议给予2个治疗期， 强化期：
莫西沙400mg+氯苯吩嗪50mg+克拉霉素500mg+米诺 环素100mg，多菌型麻风每天治疗6个月。
维持期：
莫西沙星400mg+克拉霉素1000mg+米诺环素200mg， 每月1次， 多菌型麻风治疗18月。
2010.11麻风病治疗及药物不良反应
一、麻风的治疗史
1.1941年前：大枫子油，瘤型复发率高 2.1941-80： 氨苯砜单疗，疗程长，耐药，
治疗不规则，中国50年代用，治愈30 万 3.1981-现在：MDT，中国86年普及，治 愈近8万，疗程短，快速杀菌复发低
二、抗麻风治疗常用药物
3.氯苯吩嗪（B663）：62年报告对麻风有效，抗菌 机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001% 药饲料推迟170天，0.003-0.01%饲料给药30-60天， 杀菌96-99%。 50-100mg 治3个月，细菌灭活。间 隔给药疗效差，宜每天给药，常规剂量无毒，胃 肠反应少，预防和治疗ENL。与DDS合用治3个月 杀菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明显，淡红棕褐色，停药半年后消退），鱼鳞病样皮肤，视 力↓（停药后3-6个月好转），有建议妊娠头3 个月 不用。
持久菌致复发表现为病人规则治疗后细菌阴转 并停药3年以上，不论何种方案菌不能消除持久菌， 比例1/104-1/107，WHO报告9%检出率
持久菌多少与机体免疫力，药代动力学，麻风 菌量有关，高菌量者疗程过短使持久菌增加，引 起复发危险
六、麻风联合化疗
1. 用2种以上作用机制不同的有效药物治疗 2. 用于MDT分类：
目前是开展麻风新化疗的机会
由于新的化疗方案需要10-15年的观察复发率 来评价，因此试验费用将十分昂贵。但是 WHO总部麻风科主任提出如果我们认识到 这个需要和机会来保卫现在取得的成果和 未来的麻风防治，我们必须制定一个安全 和有效的替代方案，否则我们就耽误了时 间。
八、抗麻风治疗新药
1.氧氟沙星（OFLO）： 杀菌仅次RFP，裸鼠试验每日喂0.1%药饲 料88天无菌生长，正常小鼠150mg/kgOFLO， 每周管饲5次60天，无菌生长。类似RFP杀 菌。临床400mg/d治1月，细菌灭活，国外 报告22次剂量杀菌99.99%。副作用；恶心、 胃肠不适、失眠、头痛、眩晕等。儿童不 推荐使用。
医生应积极追踪失访病人,鼓励其完成治疗
六、麻风联合化疗
8.MDT疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发
MB:结节斑块治疗10天开始消退.6-12月消退, 红斑浸润1-2年消退.BI每年降1+左右,初始快, 以后慢,不比DDS单疗快.瘤型BI4-5年才阴转.
六、麻风联合化疗
8.MDT疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发 PB:治疗6个月仍有30-70%患者皮损活动,