甲亢药物治疗

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治疗(一)
1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量， 加用升白细胞药多可纠正。 2.治疗前粒细胞的减少，因Graves甲亢本身皆可以引 起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会 减少，反而会逐渐升高。 3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查 白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中 性<1500需停药观察。
③副反应小：PTU易引起小血管炎（可诱发33% 患者产生ANCA) 而MMI很少引起；PTU可引
起20~30%的患者转氨酶升高 ，且可引起中毒性 肝病 ，肝活检为片状肝细胞坏死，与剂量无关 而MMI引起的肝损害与剂量有关。
抗甲状腺药（ATD）特点
半衰期 对5’-脱碘酶作用 相当剂量的疗效 达到正常甲功时间
何时加L-T4(优甲乐)
有浸润性突眼者T3 T4(FT3 FT4)正常即可 加25ug /日。
若甲巯咪唑10mg /日，1~2月后， TRAb仍 高(或尚未出结果)，而TSH有升高趋势(最 好维持在1~2uIu/ml)， 则加优甲乐（或优 甲乐加量）以保持足以抑制TRAb的甲巯咪 唑10mg /日。甲巯咪唑5mg /日维持阶段， 若TSH有上升趋势，则加优甲乐（或优甲 乐加量）以保证足够时间的维持量。
2. 停药不足1月，则继续用停药前剂量，约 1月后复查甲功，继续这个疗程。
ATD治疗期间应密切观察指标
每周一次白细胞总数及分类计数WBC+DC (咽痛、发热随时查) 初发病人用药后2~3月、复发病人用药 后2~3周易WBC减少(粒细胞减少) 以后可 酌减次数（2~4周）
每1~2周查一次肝功 约3周时转氨酶易升高 以后可酌减次数（2~4周）
常用抗甲状腺药物
➢ 卡比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑 发挥作用
➢ 甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰
➢ 甲巯咪唑：MMI（首选药物，占97.3%）
➢ 丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&备孕妇女 ）
后两种为目前最常用抗甲状腺药物
抗甲状腺药物作用机理
抑制甲状腺激素合成 --阻断甲 状腺过氧化酶（TPO）介导的甲 状腺球蛋白（Tg）上酪氨酸残基 碘化，抑制T3，T4的合成
药物性甲减时如何处理
若TSH轻度升高，减甲巯咪唑至10mg /日( 不管原来多大剂量)，加优甲乐 25µg /日
若TSH 50uIu/ml 左右，停甲巯咪唑1周，同 时服优甲乐 50µg /日，1周后甲巯咪唑 10mg /日，优甲乐 25µg /日
若TSH 100uIu/ml 左右或更高，停甲巯咪唑 2周左右，同时服优甲乐 50µg /日，2周后 甲巯咪唑10mg /日，优甲乐 25µg /日
每1个月查一次甲功（必要时2周查一次）
ATD治疗的主要不良反应
1、白细胞/粒细胞减少症 2、肝损 3、血管炎
白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/L 中性粒细胞减少（neutropenia)
<2.0×109/L
轻度 2.0-1.0×109/L 中度 0.5-1.0×109/L 粒细胞缺乏症（agranulocytosis) 重度 <0.5×109/L
甲亢的一般治疗
1、禁碘（无碘盐、禁食海产品） 2、高热量、高蛋白、富维生素膳食 3、精神放松、适当休息 4、避免重体力劳动
甲亢的常规治疗
抗甲状腺药物（ATD）治疗（亚洲主要治疗 方式）：
优点：1、疗效肯定2、不会导致永久性甲减 3、方便、经济、使用较安全。
缺点：1、疗程长2、停药后复发率高3、可 伴发肝损害或粒细胞减少症等。
粒细胞缺乏症
发生率：巴西报告389例中4例,国产他巴唑3-6%, 赛治0.3%,PTU0.6%
潜伏期：23-60天 Cooper等复习文献中，50例粒缺
平均发生在1.6±1月 只有2例在 第4个月 突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测 血象也不能及时识别。 告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。 剂量依赖性，>40mg/d 较<40mg/d,发生率增加 8.6倍。
无甲状腺功能亢进（卵巢甲状腺肿、甲状腺炎、医源性）
甲亢的诊断思路
甲亢的诊断思路
甲状腺毒症
甲状腺功能亢进症
功能诊断：1.继发于垂体-TSH瘤
2.原发于甲状腺
定位诊断：毒性弥漫性甲状腺肿（
Graves病）≥80%
多结节性毒性甲状腺肿
甲状腺自主性腺瘤
毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）
毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）简称GD，又有 原发性甲状腺肿伴功能亢进、Basedow病等名称， 临床上80%以上的甲亢都是GD引起的。
甲巯咪唑10mg /日1个月后，若甲功仍正常 则再过1月，同时查甲功及TRAb。
若TRAb正常，TSH有上升趋势，则减甲巯 咪唑至5mg /日，维持1年左右，总疗程 1.5~2年，停药前可再减半量 2.5mg /日 3 个月→ 2.5mg qod 3个月，优甲乐做相应 调整
疗程越长，缓解率越高，复发率越低 。 浸润性突眼者长期小剂量维持
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ATD致肝损害的机制
机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损 伤或变态反应
药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性 药物→转氨酶基因表达↑→酶↑
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血管炎和狼疮样综合征
➢ 绝大部分是接触PTU之后，几例药物诱发的系统性狼疮均是使用PTU 引起的。
➢ 抗中性粒细胞自身抗体阳性（ANCA） ➢ 表现：发热、紫癜、淋巴结肿大、脾大和粒细胞减少症，严重的 为
PTU 75min 阻止
月
MMI ＞4~6h 无作用
周
抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间
甲功正常病人的百分数(％)
100 80 60 40 20 0 0
甲巯咪唑 10mg ，每日3次(n=66) 丙基硫氧嘧啶 100mg，每日3次(n=17)
5
10
15
20
25
50
治疗时间(周)
每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d） 疗效比较
诊断要点
1、有服PTU病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。 2、有全身表现 3、组织活检肾小球毛细血管炎或肺泡毛细血管炎 4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的
ANCA
治疗
1、中止PTU 治疗，及时停药是预后的关键 2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂 3、广谱抗生素，直到明确感染已排除 4、肾功能不全者血液透析 5、对症处理
3、合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或手 术后复发者
4、GD伴高功能结节者。 禁忌症：1.活动性突眼2.妊娠
手术治疗适应症： 1、中、重度甲亢，长期服药无效，停药后
复发，或不愿长期服药者 2、甲状腺巨大，有压迫症状者 3、胸骨后甲状腺肿伴甲亢者 4、结节性甲状腺肿伴甲亢者。
总结：欧亚药物治疗占77%，美国首选碘 131.
治疗(二) 粒细胞缺乏
1.停药(PTU,MMI) 2.抗感染 3.细胞集落因子 4.丙球 5.地米 6.对症
ATD致肝损害的临床表现
亚临床肝损害 无症状，ATL在正常上限3倍以内 显著肝损害 Cooper报道<0.5%
另有报告 PTU 1% PTU以肝细胞坏死为主
MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主 用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后
起始剂量根据甲亢程度（轻者剂量小）、 WBC高低（偏低者剂量小）、是否怀疑桥 本甲亢（怀疑者剂量小）、突眼程度（重 者剂量小）、肝功损害程度（有则剂量小 ）来定。
首选甲巯咪唑 (MMI 赛治 ) 15~30mg /日 因MMI
①药效强：5mg=PTU75mg
②顺应性好：半衰期长 ，一天一次即可。而 PTU半衰期短，需分次服用甚至需q8h服用
适应症：1、病情轻，甲状腺较小2、年龄 <20岁，妊妇、年老体弱或合并心肝肾疾病 不宜手术者3、术前准备4、甲状腺次全切后 复发而不宜用碘131治疗者5、碘131治疗前 后的辅助治疗。
放射性碘131治疗适应症： 1、中度甲亢，年龄>25岁者 2、对ATD药物过敏或长期治疗无效，或治
疗后复发者
累积发生率（病例%）
4周
8周
12周
正常甲状腺功能
MMI PTU 药物性甲减
11/35（31.4） 5/36（Байду номын сангаас3.9）
22/35（62.9） 6/36（16.7）
27/35（77.1）* 7/36（19.4）
MMI
3/35（8.6）
9/35（25.7）* 11/35（31.4）*
PTU
0
0
0
*MMI与PTU比较，P＜0.05 Clin Endocrinol (Oxf),2001,54:385-390
TSH受体抗体（TRAb），是鉴别甲亢、诊断GD的 指标之一。TRAb中包括刺激性（甲状腺刺激抗体 TSAb：是GD的致病性抗体，阳性可以诊断GD， 也是判断GD预后和停用抗甲状腺素药物的指标。 但因测定条件复杂，未能临床广泛应用。）和抑制 性（TSBAb）和甲状腺生长免疫球蛋白（TGI） 。 当临床表现存在甲状腺功能亢进的情况下，一般都 将TRAb阳性视为TSAb阳性。
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ATD致肝损害的诊断
— 用药前肝功正常 ，用药后肝功异常 用药前肝功异常，用药后进行性加重 — 排除法: 1、临床及实验室检查有肝损害的证据；
2、肝损害在用药之后发生； 3、无肝炎病毒感染的血清学证据； 4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等； 5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物； 6、停药后肝功能好转或恢复；
以上情况均在一个月后查甲功及TRAb，以 调整剂量
停药后1年内易复发，年轻人约80%，老年 人约20%，平均约50%
停药1月后复查，若甲功正常，则以后每 2~3个月复查一次，直至一年。
若患者疗程不够，又停药一段时间，则：
1. 停药1月以上，若甲功正常， TRAb阴性 ，继续停药观察；若甲功升高和/或TRAb阳 性，则相应抗甲亢治疗。
肺肾血管综合征 ➢ 最近Gunton综述了27例抗甲状腺药物引起的ANCA相关的血管炎： ➢ PTU：24例 甲亢平：2例 他巴唑：1例
➢ 体外实验中：PTU可和骨髓过氧化物酶结合并改变其结构。
发病机理 不清楚
目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫 反应引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶 抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI和乳铁蛋白。 与原发性小血管炎ANCA的产生机制不同，后者多仅识别 一种靶抗原。
免疫抑制作用抑制淋巴细胞产 生自身抗体，使血液中的甲状自 身抗体（TSAb）水平下降
PTU大剂量使用可阻断血液中 T4向T3转变
开始治疗剂量应该多少？
理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成 的作用也越大，反应更好
证据：MMI治疗3－6周，甲状腺功能正常率 3周 6周
15mg/d： 68% 85% 40mg/d： 83% 92%
甲亢的药物治疗
甲状腺毒症≠甲状腺功能亢进症
甲状腺毒症：指血循环中甲状腺激素过多 ，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增 高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合 征。
甲亢：甲状腺腺体本身功能亢进，合成和 分泌甲状腺激素增加导致的甲状腺毒症。
甲状腺素过度生成（甲状腺性、垂体性、滋养性肿瘤）
甲状腺
毒症
如何减量
甲功下降速度与剂量相关 治疗一个月左右，若T3、T4明显下降，接 近正常或正常 (但TSH仍低)，则可适当减量 如甲巯咪唑30mg /日 → 20mg (15mg) /日 一个月左右再查甲功，用最小治疗量，直 至TSH正常。
不管原来多大剂量，只要TSH正常，就直 接减甲巯咪唑至10mg /日，以免引起甲减 。