消化道出血药物治疗的疗效评价

•上海市5年回顾分析
•---------上海中山易于刘厚钰等
•
•生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血
•北京市5家三级甲等医院回顾分析
•---------解放军总医院程留芳等
•
•生长抑素与硬化剂的疗效对照
➢ 结论：与硬化剂有相同的效果------没有显著差异
•摘自：Ramon• s Planas ，Hepatology 1994；
Gross等所作的荟萃分析血管活性药物（ 生长抑素、奥曲肽）止血率：75.9%； 95% CI 68.1%～82.6%
我国医学期刊发表的有关奥曲肽（善宁 ）治疗食管胃静脉曲张出血的文献，共有 216篇论著，平均止血率为74%，无明显的 副反应 （1994～2003 ）
•
•生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血
质子泵抑制剂的止血率可达84%。
•
质子泵Fra Baidu bibliotek制剂
➢奥美拉唑 ➢潘托拉唑
•
•质子泵抑制剂
➢奥美拉唑
80 mg 静脉推注后,8 mg/ h 静脉输注， pH>6时间：>20hr (其中第一个12hr pH>6时间百分比≈6080%，第二个12hr pH>6时间百分比 ≈100%)。
•
•奥美拉唑治疗pH>6的时间
的一线用药
•急诊内镜治疗
•持续静脉滴注1-2天
•未继续出血 •执行预防计划
•早期复发
•再次内镜治疗 •复发不能控制的出血
•气囊填塞 •考虑T• IPS
美国肝病协会 “门脉高压与静脉出血”专题 会议的结论：
➢药物治疗是控制急性静脉曲张破裂出血的 首选方法
•Palmar KR. Guideline Gut 2002
•
•胃内 pH 对止血过程的影响
➢止血过程为高度pH敏感性反应
➢酸性环境不利止血
✓pH 7.0
止血反应正常
✓pH 6.8 以下 止血反应异常
✓pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延长4倍以上
✓pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能
✓pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解
由于使用后胃肠道缺血可能引起黏膜坏死，因此 ，对腹腔有粘连者、高血压、年老有动脉硬化之 患者不宜应用。
去甲肾上腺素治疗只能作为不能手术或无手术指 征病例的一种治疗措施，或作为紧急过渡性措施 ，把急诊手术转为择期手术。
•
局部止血药
➢孟氏液
为一种碱式硫酸铁溶液，它具有强力的收敛作用 ，在出血创面上能形成一成黑色的牢固附着的收 敛膜，使血液凝固，从而达到止血目的。
•治疗后第1个12小时
•胃内pH>6时间百分比
•洛赛克® •80mg+8mg/h
•静脉滴注
•洛赛克® •80mg+40mg/6h
•静脉推注
•Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al•. Am J Gastroenterol. 1999;94(2):3
•胃内pH>6时间百分比
•
Guidelines
➢抗纤溶药物：
荟萃分析显示止血环酸不能降低再出 血率，但可以减少手术趋势，降低死亡 趋势。在建议止血环酸作为常规治疗前 还需要作进一步研究。
•
药物疗效评价
•
•局部止血药
•药物治疗
全身止血药
•生长抑素
•血管加压素 •及其同类物
• 去甲肾上腺素
•孟氏液 凝血酶
•硫糖铝 •促凝血药 •和抗纤溶药
•
•不同pH下血小板的聚集率
•• (From green FW, et al, 1
•升高胃内pH并维持＞6可抑制胃蛋 酶
pH 1-4之间
•胃蛋白酶最大活性
• 有两个最适pH，
%
•100
• 可溶解纤维蛋白血栓 •80
• pH=4时
•60
• 活性明显降低
•40
• pH>6时
•20
• 活性完全丧失
•0
•胃内pH>6时间百分比
•雷尼替丁治疗pH>6的时间
•治疗后第2个12小时内
•Lau JY, Sung JJ, Lee KK•, et al. N Eng J Med. 2000;343(5):
•质子泵抑制剂
➢ 质子泵抑制剂：
为迄今最强的胃酸分泌抑制剂，可显著提 高胃内pH，连续用药可将胃腔内pH提高到 6以上，维持20h以上，使胃内酸度近于中 性，作用持久，止血作用明确，优于H2受 体拮抗剂，溃疡再出血率明显低于用H2受 体拮抗剂。
•
促凝血药和抗纤溶药
➢止血敏：
适用于预防和治疗外科手术出血过多，血 小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因 引起的出血，如脑出血、胃肠道出血、泌尿 道出血、眼底出血、牙龈出血、鼻衄等。
可与其他止血药如氨甲苯酸，维生素Ｋ并 用。 毒性低，但有报道静注时可发生休克 。
•
• 全身止血药：抑酸药物
➢H2受体拮抗剂：
•抑酸药物 •生长抑素(14肽)
•奥曲肽 垂体后叶素 •特利加压素
•
•氨甲环酸 •巴曲酶（立止
•止血芳酸 •止血敏 •H2受体拮抗 •质子泵抑制剂
•奥美拉唑 •潘托拉唑
局部止血药
➢ 去甲肾上腺素
去甲肾上腺素用于胃内或腹腔内，经门脉系统吸 收，能使门脉系统收缩，减少血流，达到减少出 血或止血作用。去甲肾上腺素还可使局部胃粘膜 血流减少，胃酸分泌减少。
是一种纤维蛋白溶解酶原抑制剂。可抑制 纤维蛋白溶解，也可抑制胃蛋白酶的纤维素 溶解作用，因此被用于治疗上消化道出血。
•
1267例（6组）随机双盲安慰剂对照 荟萃分析表明氨甲环酸可使再出血率下 降20%-30%，手术治疗率下降30%40%，死亡率减少40%。
但因其引起脑梗死、心肌梗死、肺梗 死、深静脉血栓和浅表性血栓静脉炎等 几率较安慰剂高，且疗效不显著，限制 了其临床应用。
➢14肽：思他宁、注射用生长抑素… ➢8肽：善宁、培新、益普拧…
•
生长抑素及其类似物奥曲肽
适应症： ➢食管静脉曲张破裂出血 ➢下消化道出血 ➢消化性溃疡出血、急性糜烂性和出血性
胃炎所致严重出血。
•
生长抑素及其类似物奥曲肽
•
食管胃底静脉曲张出血诊治建议（草案）
２００６．２．２３海南.三亚
✓生长抑素250 µg静推，后以 250µg/h静脉维持3～5天，如仍有 出血，可增加剂量至500µg/h维持
•生长抑素与三腔两囊管的疗效对照
结论：三腔两囊管有相同的效果；没有三腔两囊管严重的并发症
•
•摘自：Avgerinos等
新英格兰医学杂志：食管、胃底静脉曲张治疗指南
•ALAI. SHARARA et al. N Engl J Med, 2001；345：669-6
•食管、胃底静脉曲张出血
•
静脉注射奥曲肽或特利加压素 •生长抑素是EVB
令人信服的研究是Lau及其同事进行的 大规模研究，显示奥美拉唑组的再出血 率、输血要求以及住院天数均减少，具 有死亡率小的趋势。
溃疡大出血内镜治疗成功后建议大剂 量奥美拉唑治疗（Grade B）
•
Guidelines
➢生长抑素：
大剂量静脉内生长抑素可抑制酸分泌、减 少内脏血流，理论上是吸引人的止血药物。 荟萃分析显示治疗有利（Grade A），但是 多数研究的质量较差。目前尚无足够的数据建 议常规使用这些药物。
•
全身止血药
➢促凝血药和抗纤溶药：
临床上常用的安络血、维生素K、氨基己 酸等药对溃疡出血的确切疗效均未得到肯定 ，且有相对较高的并发症，如血栓性静脉炎 等。故对一般出血的病例，无须使用上述止 血剂，除非合并梗阻性黄疸、肝病、出血性 疾病、DIC、凝血机制障碍等疾病。
•
促凝血药和抗纤溶药
➢氨甲环酸：
•奥美拉唑治疗pH>6的时间
•治疗后第2个12小时，胃内pH>6的时间百分比高达 99.9%
•Lau JY, Sung JJ, Lee KK, et a•l. N Eng J Med. 2000;343(5):3
• 洛赛克®80mg＋8mg/h可 以升高并维持24h胃内pH>6的 时间达到20h左右
•Laterre PF, Horsmans Y. Crit care med 2001;29(10):1931 1935
•
•洛赛克比国产仿制品能更好的控制胃内pH值7
•8
•7 •胃 •内 •平 •6 •均 •pH •值 •5
•4
•3
•洛赛克 40mg •国产仿制品 40mg
•P < 0.0001
•0
•
促凝血药和抗纤溶药
➢止血芳酸：
适用于纤维蛋白溶解过程亢进所致出血。 对一般慢性渗血效果较显著，但对癌症出 血以及创伤出血无止血作用。1.用量过大可 能促进血栓形成。对有血栓形成倾向或有血 栓栓塞病史者禁用或慎用。2.肾功能不全者 慎用。
荟萃分析显示止血环酸：不能降低再出血 率；可减少手术趋势；可降低死亡趋势。
孟氏液的副作用主要是恶心、呕吐及痉挛性腹痛 ，浓度越大，副作用也越明显，故临床上已很少 应用。
•
局部止血药
➢凝血酶 作用于凝血的第三阶段,使纤维蛋白原变为 纤维蛋白而起到局部止血作用。
用药需同时应给予H2 受体拮抗剂或质子 泵抑制剂等抑酸剂,因为低pH 环境可使凝血 酶失活而影响疗效。
•
局部止血药
•2 •4
•6 •8
•12 •给药后时间(h)
•夏志伟,周丽雅,林三仁, 等. 中国临床药理学杂志.2002;18(5):33
•
•质子泵抑制剂
➢潘托拉唑：
80 mg 静脉推注后,以8 mg/ h 静脉输注 ，pH>6时间>20hr。
15-30分钟起效，60分钟抑制86%胃酸分 泌。
•
生长抑素及其类似物奥曲肽
•
促凝血药和抗纤溶药
➢巴曲酶（立止血）
可直接作于内外援凝血系统，在出血部位产生止 血作用，而在血管内只有一定程度的去纤维蛋白 原作用，但不会引起血栓及弥散性血管内凝血。 采用小剂量立止血治疗时，可发挥凝血活酶样作 用，且能增加出血部位血小板的黏附力和凝聚力 ，具有促进凝血和止血作用。
在酸性环境中不利于血小板的聚集，从而影响血 凝块的形成而阻碍正常的止血作用，与抑制胃酸 分泌的药物同时应用具有协同止血作用。
包括西咪替丁(甲氰咪呱)、雷尼替丁及法 莫替丁等。
适用于低危、经济困难者。
•
•雷尼替丁治疗pH>6的时间
•胃内pH>6时间百分比
•雷尼替丁 •50mg+0.25mg/ Kg/h
•雷尼替丁 •100mg/6h
•静脉推注
•静脉滴注•治疗后第1个12小时内
•Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et a•l. Am J Gastroenterol. 1999;94(2):3
✓善宁50µg 静注，后以25～50 µg/h 静脉维持；持续3～5天
•
生长抑素
药物作用：
➢持续静点可使内脏血流减少30% ➢静脉推注1mcg/kg可使门脉压力降低28%
，维持30秒； ➢静脉推注1mcg/kg可使奇静脉血流减少
43%；静脉滴注 7.5mcg/分可使奇静脉血 流 减少21%
•
•生长抑素的降压效果
消化道出血药物治疗的 疗效评价
2020年6月1日星期一
消化道出血
➢上消化出血
非静脉曲张性出血 食管静脉曲张出血
➢下消化道出血
•
药物治疗
➢抑酸药 ➢生长抑素及其类似物 ➢促凝血药和抗纤溶药 ➢局部止血药 ➢血管加压素及其同类物
•
•抑酸药物应用
理论基础
✓酸性环境下血凝块稳定性下降 ✓血小板聚集最佳pH值＞6.0 ✓pH＜6.0血凝块发生溶解
(British society of Gastroenterology Endoscopy Committee.2002)
•
Guidelines
➢H2受体拮抗剂： 尚无令人信服的数据支持H2受体拮
抗剂的使用。这些药物不能可靠和恒定 地增加胃内pH至6。
•
Guidelines
➢PPI： PPI显示对溃疡出血患者有效益。最
•1 •2 •3 •4 •胃液 pH
•
使胃内pH持续维持在6以上
➢部分恢复血小板聚集功能 ➢使凝血反应得以进行 ➢使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓 ➢持续阻止胃酸分泌，巩固内镜治疗疗效
•
Guidelines
Non- variceal upper gastrointestin hemorrhage
➢前臂静脉内推注250mcg生长抑素 后食管曲张静脉压力立即下降，3分 钟时达到高峰，压力降至给药前的 50%；之后维持在这一水平。
➢同样条件给予奥曲肽压力下降约 30%。
•吴云林，《中华消化内镜杂志》2000；4：208-2
•
疗效
Clements等报道生长抑素治疗后食管曲 张静脉的压力下降15%-71%；
➢硫糖铝：
它能与溃疡面上的渗出蛋白结合，形成一簿膜覆 盖在溃疡面上，阻止胃酸、胃蛋白酶和胆汁酸的 渗透、侵蚀，从而有利于黏膜再生和溃疡愈合。 同时，其还有轻度中和胃酸的作用，适用于应急 性溃疡及胃粘膜出血。
口服或经胃管给予胃酸中和剂并不抑制胃酸分泌 ，止血效果不理想，在胃内有积血的情况下氢氧 化铝还可形成凝块不宜使用。