药物化学-抗高血压和利尿药

第十三章 抗高血压和利尿药
Antihypertensive Agents and Diuretics
高血压
高血压是最常见的心血管疾病 WHO高血压的诊断标准：血压超过140/90mmHg 我国高血压人群已超过2.7亿，每年由于血压升高而导致过早死亡人数
每年高达200万，每年直接医疗费用达366亿人民币 原发性高血压：病因不明，90%以上的高血压为原发性高血压。 继发性高血压：肾脏和内分泌疾病引起的症状高血压，10%的高血压
患者为继发性高血压。
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高血压
原发性高血压可以通过抗高血压药物进行控制，能大幅度减小脑卒中 的危险性的高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等并发症的发生率。
血压的高低取决于循环血量、外周血管阻力和心排出量，主要通过交 感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调节
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抗高血压药的发展
20世纪30年代以前：交感神经切除术、极低钠饮食、硫氰酸盐、热 原疗法
1946年，阻断神经可以降血压，将阻断神经冲动的药物四乙胺作为 治疗高血压的药物使用
1949年利血平从提取物分离和鉴定出来作为第一个从植物提取出有 效的抗高血压药物被应用
1951年，四乙胺的改良物六甲双铵进入临床。 1952年，从研制抗疟药物系列时发现肼屈嗪能够降低血压和增加肾
脏血流量，将其用于治疗高血压 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
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抗高血压药分类
抗交感神经药物
中枢神经药物：可乐定 作用于神经末稍的药物：利血平 神经节阻断剂：美卡拉明 α受体拮抗剂：派唑嗪 β受体拮抗剂：普萘洛尔
血管扩张药物：吡那地尔
作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物
卡托普利、依那普利、氯沙坦、阿利克仑
钙离子通道拮抗剂
硝苯地平、氨氯地平、地尔硫䓬、维拉帕米
利尿药：氢氯噻嗪、呋噻米
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各种抗高血压药物作用靶点
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第一节 抗高血压药
Antihypertensive Agents
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一、抗交感神经药
1. 作用于中枢神经系统的药 2. 作用于神经末梢的药物 3. 神经节阻断药 4. α受体阻断剂 5. β受体阻断剂
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2、 作用于神经末梢的降压药
利血平 Reserpine
在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物 1918年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用 1949年Reserpine从提取物分离和鉴定出来作
为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用
萝芙木
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利血平
结构特点：育亨烷 衍生物
六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性 15、16、20位的H都是顺式，为型 17位的OCH3为型 16、18位的取代基是顺式，为型 3-H差向异构后失效
萝芙木
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利血平
利血平
理化性质： 旋光性，整个分子呈左旋 弱碱性 差向异构化：在光和热的作用下3β-H差向异构化生成无活 性的3-异利血平 水解性：酸碱催化下两个酯基水解生成有活性的利血平酸 还原性：在在光和氧的作用下，生成3，4，5，6-四去氢利血平 ，进一步氧化生成褐色和黄色的聚合物。
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降压机制： 抑制转运Mg-ATP酶的活性，阻止神经递质NE、AD、DA、5-
HT进入囊泡，使其不能被再吸收利用，而被MAO很快破坏失活， 导致神经递质耗竭，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张和 引起血管舒张，表现出降压作用。
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利血平
利血平
临床应用： 治疗轻度至中度早期高血压。作用缓慢、温和而持久 能进入中枢，有镇静安定作用。 对老年和有精神病症状的患
者尤为适宜 与肼屈嗪、双氢氯噻嗪合用可增加严重和晚期病例的疗效。
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构效关系 ： 16、18位的酯基，17位甲氧基为关键活性基团，酯水解
或脱甲基活性减弱或消失 C、D环芳构化活性消失 11、17位的甲氧基除去活性保持
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2、 作用于神经末梢的降压药
同类药物
胍乙啶
胍甲啶
胍那决尔
干扰神经末梢去甲肾上腺素的释放，耗竭去甲肾上腺素的贮存。 降压作用较强 不能通过血脑屏障，没有利血平的镇静、忧郁等症状 起立性低血压和血流不足的副作用较大，目前已很少使用
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3、 神经节阻断剂
神经节阻断剂：与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动传导， 引起血管舒张，血压下降。
美卡拉明 mecamylamine
潘必定 Pempidine
降压作用强
对肾上腺素能神经和胆碱能神经均可产生较大作用
选择性差、副作用多
用于高血压危象
对于一般性高血压已很少使用
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二、血管扩张药
作用特点： 直接松弛血管平滑肌。降压作用较强，体位性 低血压不明显
存在不足： 长期使用可引起心律加快，心肌耗氧量增加以 及体液潴留，进而诱发心绞痛及削弱降压效果
联合用药：临床上常与β受体拮抗剂或利尿药合用，以加强 降压作用、抵消其副作用
分类：钾通道调节剂和NO供体药物
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1.钾通道调节剂
激活ATP敏感的钾通道,直接松弛血管平滑肌
肼曲嗪
双肼曲嗪
托曲嗪
布曲嗪
1950年发现，历史上第一个口服有效 的降压药。
激活ATP敏感的钾通道，松弛血管 平滑肌，产生中等的降压作用
不良反应有头痛、恶心、脸潮红、 低血压、心悸、心动过速、心绞痛， 还可以引起红斑狼疮综合征及类风 湿性关节炎等免疫性疾病。
。 现已少用
双肼曲嗪：作用时间缓慢、持久，适用于肾功能 不全型高血压患者
托曲嗪：肼曲嗪的前药，副反应减少 布曲嗪：作用时间长，对心脏刺激作用弱
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三取代胍类
1.钾通道调节剂
米诺地尔 无活性
本身无药理活性的前药 作用时间长 副作用：多毛症
米诺地尔N-O-硫酸酯 有活性
吡那地尔
高效血管扩张药 活性为R构型 药用外消旋
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二、血管扩张药
2. NO供体药物
NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降 低血压；
NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子
鸟苷酸环化酶
NO
NO供体
GTP
cGMP
激活
cGMP蛋白激酶
硝普钠
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病 22
代表药物：硝普钠
亚硝酸铁氰化钠
硝普钠 在体内代谢产生NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化
酶，使环磷酸鸟苷的形成增加，导致血管扩张。 降压作用迅速 用于治疗高血压危象和难治性心力衰竭 代谢形成氰化物，进一步被代谢为硫氰酸盐排出体外。 光照易分解，静脉注射需避光。 长期使用可引起氰化物中毒
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三、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的 药物
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Reninangiotensin-aldosterone system, RAAS）
肾素抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂
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主要学习内容
血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 卡托普利
血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦
卡托普利
氯沙坦
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肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用
血管紧张素原 (angiotensinogen)
肾素抑制剂
肾素
血压上升 血管收缩 或 醛固酮分泌
血管紧张素 I Ang. I
血管紧张素 II Ang. II
血管紧张 素II受体
血管紧张素转 化酶抑制剂
阻断 阻断
血管紧张素转化酶 (ACE)
阻断
血管紧张素II 受 体拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
血压升高
血管扩张
间接引起血压上升
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