2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议
（文末附：抗血小板相关指南推荐链接）中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会
血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的病理生理过程中起重要作用。

阿司匹林和P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷）作为两类最常用的抗血小板药物，是目前ACS和（或）PCI 术后预防血栓事件的基石。

研究发现，个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。

通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整治疗方案，可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手段。

但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一，个体化调整抗血小板治疗的方案众多，迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。

鉴于血栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题，美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共识，以规范临床诊断和治疗。

国内随着PCI例数的大幅增长，优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性日益凸显。

结合国内实际情况，制定此专家建议，供临床医师参考。

一、抗血小板治疗反应多样性
实验研究表明，不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近，故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。

由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切。

近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性（HPR）取代“抵抗”一词，但在许多文献中“抵抗”仍作为习语沿用。

现阶段由于检测方法多样，对上述抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一评价标准，通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者（即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足），血栓事件发生风险可能较高；反之（血小板活性抑制过多）则可能引发高出血风险。

随着血小板功能检测方法学的改进，逐渐认识到患者接受抗血小板药物治疗时对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态（或接近正态）分布（图1），由此提出抗血小板药物治疗反应多样性的概念。

二、抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素
抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，归纳起来主要有三方面影响因素:遗传因素、细胞因素和临床因素。

1.遗传因素:研究发现，阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上，细胞色素P450（cytochromeP450，CYP）2C9、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19、ABCB1、PON1、COX-1和P2Y12受体等基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关。

氯吡格雷是一种前体药，经肠道吸收后约85%～90%直接被酯化为无活性产物，仅10%～15%通过肝细胞CYP代谢成为活性药物，因此，CYP系统，特别是CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要。

根据CYP2C19的不同基因型表现，可分为4种代谢表型:（1）超快代谢型:携带CYP2C19等位基因*17的纯合子或杂合子，即CYP2C19*17/*17或CYP2C19*17/*1（中国人群中频率极低）。

（2）快速代谢型（正常代谢型）:携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，即CYP2C19*1/*1。

（3）中间代谢型:携带1个CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位
基因和1个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2，或*1/*3。

（4）慢代谢型:携带2个LOF等位基因，可表现为突变纯合子如CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者较少见），也可能表现为突变杂合子如CYP2C19*2/*3。

大型临床研究结果表明，携带CYP2C19LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的患者临床预后较差，主要原因是此类患者体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，导致缺血事件率上升。

Simon等对高加索人群的研究证明，携带任意2个LOF等位基因的患者（CYP2C19*2,*3，*4，或*5）在PCI术后1年随访期中，比不携带者有更高的缺血事件率，提示CYP2C19的遗传变异性对PCI 术后的长期临床预后影响较大。

药物代谢酶的基因多态性是影响因素之一，但并非是影响抗血小板药物药代和药效的唯一因素。

CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抗血小板反应的变异中，大约占12%的归因效度，仅能部分解释氯吡格雷抗血小板治疗反应多样性。

2.细胞因素:细胞因素也可能影响阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板疗效，例如血小板更新的加速可能降低抗血小板药物的治疗反应。

经肝脏代谢生成抗血小板活性代谢产物这一过程，通常也受CYP同工酶系基线水平和其他细胞内因素影响。

另外，P2Y12和P2Y1受体的上调，以及不依赖于P2Y12受体的血小板信号转导通路，可能对氯吡格雷治疗反应多样性有一定程度影响，这一作用在一些特殊疾病情况下较明显。

如糖尿病患者体内往往有一种或多种细胞膜受体或受体后的调节功能异常，对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在的影响。

以上机制或可解释一些临床试验中观察到糖尿病患者体内血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷剂量才能达到有效抑制血小板聚集。

3.临床因素:影响抗血小板治疗反应的临床因素很多,包括用药剂量、服药的依从性等。

一些临床相关因素可能影响患者基线状态下血小板活性从而影响抗血小板治疗的反应，如ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等。

药物间相互作用也是影响抗血小板治疗反应性的重要因素，常见的如部分质子泵抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在体内的活化,布洛芬可与阿司匹林竞争结合COX-1等，可能降低抗血小板疗效。

但对于药物间相互作用是否能导致临床缺血事件增多，目前尚无充分临床证据。

三、阿司匹林治疗反应多样性的临床检测建议
阿司匹林反应多样性的检测方法包括血栓素（TX）A2代谢产物尿11-脱氢TXB2的测定、各种诱导剂（如花生四烯酸等）诱导的血小板聚集率测定、VerifyNow阿司匹林检测等。

由于炎症等病理条件下，体内花生四烯酸除COX-1途径外，还可经COX-2途径代谢，目前多数方法测得的结果会受炎症、全身高反应性等因素影响,并不能反映阿司匹林的真实效果，可能导致阿司匹林治疗低反应或无反应的发生率被高估。

早期文献报道，阿司匹林治疗低反应患者择期PCI后围术期心肌坏死的风险较高反应患者增高2.9倍，长期临床缺血事件风险亦为高反应患者的2.8～3.5倍。

但这些研究中，入选患者多数仅接受单一阿司匹林治疗，且阿司匹林治疗低反应的诊断标准多为非特异性。

近年ADAPT-DES、ASCET等研究表明，在PCI术后接受双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林治疗低反应与缺血事件并无关联。

建议：根据目前临床研究证据，已接受双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林治疗反应对临床预后的判断价值尚不明确，不推荐常规筛查。

四、血小板P2Y12受体抑制剂治疗反应多样性的临床检测建议
（一）血小板P2Y12受体抑制剂治疗反应多样性的检测方法
目前国内常用的评价P2Y12抑制剂疗效的方法包括:光学比浊法（LTA）、VerifyNowP2Y12检测、血管扩张刺激磷酸蛋白（VASP）、血栓弹力图（TEG）和Plateletworks类似产品。

1.LTA检测:是最经典的血小板功能检测方法，常作为诊断性研究的金标准。

其检测指标为血小板最大聚集百分比，过高提示抗血小板药物作用不佳，存在HPR，缺血风险增大，过低提示血小板过度抑制，出血风险增大。

LTA的优点是价格低廉，易于推广普及，与临床事件相关性很好。

缺点是血样处理及检测过程较繁琐，缺乏标准化流程，在国外已渐为方便快捷的床旁检测方法取代。

2.VerifyNowP2Y12检测:属床旁检测设备，其检测指标为血小板反应性单位（PRU），临床意义与血小板聚集率相同。

VerifyNow的优势是采用全血作为标本，可重复性好，整个检测过程仅需3min，在目前所有血小板功能检测方法中耗时最短、最方便易行。

已有大量文献证实，VerifyNow的检测结果与LTA法及临床事件均有很好相关性。

目前VerifyNow在国内检测费用较高，普及程度较低。

3.VASP检测:其检测结果称为血小板反应性指数（PRI），目前多以PRI>50%作为氯吡格雷治疗低反应的诊断标准。

VASP检测的优势在于P2Y12信号通路的特异性，且较LTA法测定更为稳定。

临床研究表明，根据VASP检测定义的氯吡格雷治疗后HPR与临床事件的相关性很好。

其不足主要是技术操作较复杂、需流式细胞仪等设备、价格相对昂贵，在基层医院推广有困难。

4.TEG检测:主要检测指标为反应时间（R）及曲线最大振幅（MA），R反应凝血速度，MA反映血栓形成的强度，MA越大，血栓风险越高。

TEG采用全血检测，除检测血小板功能外，还可了解纤溶系统功能，对血栓和出血风险均可进行评价。

但其检测血小板功能的敏感性和特异性不如其他方法，且检测所需时间较长、价格较昂贵，以往多用于外科手术围术期。

近年有文献报道TEG血小板图不仅可检测血小板在凝血过程中的独立作用，还可缩短检测时间，其检测结果与LTA法有很好相关性。

5.Plateletworks:原理类似于血小板计数仪，检测指标亦为血小板最大聚集百分比。

其优点是采用全血标本，操作简便、快速、价格低廉。

大样本POPULAR 研究表明,Plateletworks检测结果与临床事件相关性较好，但其临床证据仍显不足。

Plateletworks目前国内已有类似替代产品，但临床证据较少，其结果解读需慎重。

上述检测方法中，VerifyNowP2Y12和VASP检测因具有标准化操作方法而被欧美共识所采纳，但在国内普及率不高。

LTA虽存在缺点，但根据我国国情，鉴于其价格低廉，对设备要求低，故仍有较大应用空间。

建议：有条件的中心推荐应用VerifyNow或VASP检测评价P2Y12抑制剂治疗反应，无条件的中心仍可采用LTA法，但需注意操作标准化。

（二）P2Y12抑制剂治疗反应性检测的预测价值和适用人群
目前已有大量临床研究结果表明，P2Y12抑制剂（特别是氯吡格雷）治疗后的HPR是PCI术后血栓事件的独立危险因素。

ADAPT-DES研究表明，HPR者的早
期和晚期支架内血栓风险分别为非HPR者的3.0和2.49倍，约60%的早期支架血栓事件可用HPR解释，其预测价值在ACS患者中更明确。

但由于支架血栓是小概率事件（通常<3%），而HPR的发生率约20%～40%，HPR对支架血栓仅具有中等程度的预测价值，敏感性和特异度均有限。

目前较为统一的观点是，HPR不应视为血栓事件的诊断标志，而应看作血栓事件的危险因素。

血栓事件的判断应结合血小板功能检测结果、临床和介入手术特点综合考虑。

对于稳定性心绞痛及ACS未接受PCI的患者，无证据表明HPR是临床事件的独立危险因素。

ADRIE研究表明,稳定性冠心病患者的血小板功能与临床缺血事件无关联。

TRILOGY-ACS研究入选了未接受PCI的病情稳定ACS患者，其血小板功能亚组分析表明，HPR不是主要临床缺血事件的独立危险因素，但由于研究本身存在较多缺陷（如血小板功能并非在血栓风险最高时测量等），ACS未行PCI的患者，其HPR对临床事件的预测价值还需进一步证实。

建议（1）：下列ACS且接受PCI治疗的患者，建议行血小板功能检测以指导P2Y12抑制剂治疗方案:常规剂量氯吡格雷治疗时发生了支架血栓或血栓事件如心肌梗死；临床和介入手术结果预测血栓风险明显增高（如肥胖、糖尿病、肾功能不全、术中出现夹层、无复流等）；左主干、单支开放血管（左主干等同病变）、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠置入等高危病变PCI术后。

（2）未行PCI,且经药物治疗病情稳定的ACS或稳定性心绞痛接受非复杂PCI 者，不推荐常规HPR筛查。

（三）血小板功能检测结果预测缺血和出血事件的临界值
临床研究结果表明，治疗后存在HPR者缺血风险增高,反之，血小板低反应性（LPR）者，出血风险增高，提示抗血小板治疗可能存在治疗窗。

近期欧美相继发表专家共识，列举重要临床研究发现的一些对预测缺血和出血事件有意义的临界值（表1），旨在通过血小板功能检测结果指导抗血小板药物治疗，使其抗血小板作用保持在治疗窗内。

该策略是否安全有效，还需更多临床证据支持。

缺血和出血风险需从患者整体进行评估，除血小板功能外，还须结合临床危险因素（如老年、贫血、糖尿病、体质指数、慢性肾功能不全、既往缺血/出血病史、合用抗凝药物、是否应用作用更强的P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛等）综合评价。

此外,考虑到族种、体质量、饮食结构等因素，预测中国人群缺血和出血事件的临界值可能与欧美国家不同，也需更深入研究,以建立适合中国人群的抗血小板治疗剂量和治疗窗。