2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

（文末附：抗血小板相关指南推荐链接）中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会

血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的病理生理过程中起重要作用。阿司匹林和P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷）作为两类最常用的抗血小板药物，是目前ACS和（或）PCI 术后预防血栓事件的基石。研究发现，个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整治疗方案，可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手段。但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一，个体化调整抗血小板治疗的方案众多，迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。鉴于血栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题，美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共识，以规范临床诊断和治疗。国内随着PCI例数的大幅增长，优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性日益凸显。结合国内实际情况，制定此专家建议，供临床医师参考。

一、抗血小板治疗反应多样性

实验研究表明，不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近，故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切。近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性（HPR）取代“抵抗”一词，但在许多文献中“抵抗”仍作为习语沿用。

现阶段由于检测方法多样，对上述抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一评价标准，通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者（即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足），血栓事件发生风险可能较高；反之（血小板活性抑制过多）则可能引发高出血风险。随着血小板功能检测方法学的改进，逐渐认识到患者接受抗血小板药物治疗时对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态（或接近正态）分布（图1），由此提出抗血小板药物治疗反应多样性的概念。

二、抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素

抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，归纳起来主要有三方面影响因素:遗传因素、细胞因素和临床因素。

1.遗传因素:研究发现，阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上，细胞色素P450（cytochromeP450，CYP）2C9、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19、ABCB1、PON1、COX-1和P2Y12受体等基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关。氯吡格雷是一种前体药，经肠道吸收后约85%～90%直接被酯化为无活性产物，仅10%～15%通过肝细胞CYP代谢成为活性药物，因此，CYP系统，特别是CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要。根据CYP2C19的不同基因型表现，可分为4种代谢表型:（1）超快代谢型:携带CYP2C19等位基因*17的纯合子或杂合子，即CYP2C19*17/*17或CYP2C19*17/*1（中国人群中频率极低）。（2）快速代谢型（正常代谢型）:携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，即CYP2C19*1/*1。（3）中间代谢型:携带1个CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位

基因和1个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2，或*1/*3。（4）慢代谢型:携带2个LOF等位基因，可表现为突变纯合子如CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者较少见），也可能表现为突变杂合子如CYP2C19*2/*3。

大型临床研究结果表明，携带CYP2C19LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的患者临床预后较差，主要原因是此类患者体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，导致缺血事件率上升。Simon等对高加索人群的研究证明，携带任意2个LOF等位基因的患者（CYP2C19*2,*3，*4，或*5）在PCI术后1年随访期中，比不携带者有更高的缺血事件率，提示CYP2C19的遗传变异性对PCI 术后的长期临床预后影响较大。药物代谢酶的基因多态性是影响因素之一，但并非是影响抗血小板药物药代和药效的唯一因素。CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抗血小板反应的变异中，大约占12%的归因效度，仅能部分解释氯吡格雷抗血小板治疗反应多样性。

2.细胞因素:细胞因素也可能影响阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板疗效，例如血小板更新的加速可能降低抗血小板药物的治疗反应。经肝脏代谢生成抗血小板活性代谢产物这一过程，通常也受CYP同工酶系基线水平和其他细胞内因素影响。另外，P2Y12和P2Y1受体的上调，以及不依赖于P2Y12受体的血小板信号转导通路，可能对氯吡格雷治疗反应多样性有一定程度影响，这一作用在一些特殊疾病情况下较明显。如糖尿病患者体内往往有一种或多种细胞膜受体或受体后的调节功能异常，对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在的影响。以上机制或可解释一些临床试验中观察到糖尿病患者体内血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷剂量才能达到有效抑制血小板聚集。

3.临床因素:影响抗血小板治疗反应的临床因素很多,包括用药剂量、服药的依从性等。一些临床相关因素可能影响患者基线状态下血小板活性从而影响抗血小板治疗的反应，如ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等。药物间相互作用也是影响抗血小板治疗反应性的重要因素，常见的如部分质子泵抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在体内的活化,布洛芬可与阿司匹林竞争结合COX-1等，可能降低抗血小板疗效。但对于药物间相互作用是否能导致临床缺血事件增多，目前尚无充分临床证据。

三、阿司匹林治疗反应多样性的临床检测建议

阿司匹林反应多样性的检测方法包括血栓素（TX）A2代谢产物尿11-脱氢TXB2的测定、各种诱导剂（如花生四烯酸等）诱导的血小板聚集率测定、VerifyNow阿司匹林检测等。由于炎症等病理条件下，体内花生四烯酸除COX-1途径外，还可经COX-2途径代谢，目前多数方法测得的结果会受炎症、全身高反应性等因素影响,并不能反映阿司匹林的真实效果，可能导致阿司匹林治疗低反应或无反应的发生率被高估。

早期文献报道，阿司匹林治疗低反应患者择期PCI后围术期心肌坏死的风险较高反应患者增高2.9倍，长期临床缺血事件风险亦为高反应患者的2.8～3.5倍。但这些研究中，入选患者多数仅接受单一阿司匹林治疗，且阿司匹林治疗低反应的诊断标准多为非特异性。近年ADAPT-DES、ASCET等研究表明，在PCI术后接受双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林治疗低反应与缺血事件并无关联。

建议：根据目前临床研究证据，已接受双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林治疗反应对临床预后的判断价值尚不明确，不推荐常规筛查。