第16章-韦格纳肉芽肿164-170

第十六章韦格纳肉芽肿

沈阳中国医科大学附属第一医院赵丽娟

第一节概述

韦格纳肉芽肿（Wegener’s granulomatosis，WG）是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。根据美国Gary S. Hoffma的研究，WG的发病率为每30 000～50 000人中有一人发病，其中97％的患者是高加索人，20％是黑人，1％是其他种族。我国发病情况尚无统计资料。该病男性发病多于女性，各年龄段均可发病，范围在5～91岁之间，40～50岁是本病的高发年龄，平均为41岁。WG病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉。病理改变以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭，还可累及关节、眼、皮肤、心脏、神经系统及耳等。临床上分为2型：①局限性或初发性WG，指有呼吸道病变但无肾脏受累，80％以后累及肾脏；②暴发型，活动性或广泛性WG。

第二节发病机制

WG的发病机制可分为以下几个因素：

1.感染机制①有证据表明，WG虽任何器官均可受累，但起病初是呼吸道受累，最多见的是鼻窦炎和鼻炎，继而出现中性粒细胞性肺泡炎、肾小球肾炎。提示了可能的疾病发展过程。免疫易感的机体、气道受到刺激后，诱发炎症反应，以后逐渐扩展到其他组织，出现血管炎。鼻和鼻窦继发感染多为金黄色葡萄球菌，抗生素治疗往往难以完全控制。早期的肉芽肿相当于局限性WG。②有报告用甲氧苄氨嘧啶—磺胺甲异恶唑（TMP-SME）治疗早期WG有效。病原体可能作为抗原始动子，但活检标本组织学检查尚未有感染证据。

2.过敏机制因WG的炎症改变，组织嗜酸性粒细胞浸润，血管炎、肾小球肾炎改变均为过敏改变的特征。也有报告73％的WG有超过1种类型的过敏反应。

3.遗传因素HLA-DR2阳性者，发病率有增高趋势。有报告HLA-DR1及DQW7在本病频率增高，但尚待深入研究。

4.抗中性粒细胞胞浆抗体的作用抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是针对中性粒细胞颗粒和单核细胞溶菌酶内抗原的抗体，分为2型，即胞浆型ANCA（c-ANCA）和核周型ANCA（p-ANCA）。c-ANCA 的主要抗原是PR3，p-ANCA主要针对髓过氧化物酶。ANCA与三种小血管炎密切相关，包括WG、显微镜下多动脉炎、Churg-strauss综合征，也称为ANCA相关性小血管炎。约70％～90％活动期WG c-ANCA 阳性，5％～10％p-ANCA阳性，10％ANCA阴性。c-ANCA对典型WG诊断的特异性超过90％，敏感性96％；活动期局限型WG敏感性67％，缓释期32％。

5.免疫机制T细胞呈现Th1型优势的细胞因子分泌类型中：活动期WG患者CD4+ T细胞产生IFN-γ比正常人CD4+ T细胞高10～20倍，TNF-α也明显增高，Th2相关性细胞因子（IL-4、IL-5等）无差异。活动期和非活动期WG，单核细胞产生IL-12明显增加。有人认为，感染和（或）自体抗原引起巨噬细胞IL-12的过度反应，导致Th1样细胞因子：IFN-γ、TNF-α的过度产生，引起肉芽肿性血管炎病变。

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第三节病程

WG的病程学概念最早由Godman和Churg提出，见表16-1。

表16-1 WG的病理学定义

Godman和Churg经典三联症（1935）

上下呼吸道坏死性肉芽肿

呼吸道黏膜炎症和溃疡；以上皮细胞、多形巨细胞、纤维机化伴继发性纤维组织坏死为特征的黏膜炎症；常有组织嗜酸性粒细胞浸润

血管炎

累及动脉和静脉，呈现不同程度局灶性、坏死性；以多核巨细胞为特征的肉芽肿；主要见于肺脏，其他部位不同程度存在

肾炎

局灶性、坏死性肾小球肾炎，伴纤维素样坏死和毛细血管襻血栓形成，时而延伸至鲍氏囊；常有中性粒细胞存在；

偶见巨细胞性肉芽肿性炎症

WG通常从呼吸道局部开始，头颈区域（ENT），逐渐进展下呼吸道（L）、及肾脏系统（K），简称ELK，有时病变局限于1～2个部位，主要病程特征是坏死性病理损伤。病变发生于小动脉、小静脉、毛细血管及周围组织，血管壁有炎性细胞浸润，包括多量多核巨细胞和少量嗜酸细胞，血管腔易闭塞，周围形成伴有栅栏样组织细胞排列的坏死肉芽肿。

1.鼻窦及周围器官头颈区是WG较为特异和最易受累的部位，鼻窦先受累，坏死性肉芽肿可破坏软骨、骨，导致鼻中隔穿孔和（或）马鞍鼻。眼局部的血管炎可波及到结膜、巩膜、泪道、视神经和视网膜动脉，也可累及眼眶、颅底、喉、耳、口腔。

2.肺肺是最易被累及的器官。肺活检显示有小血管的坏死性炎症，血管壁伴有单个核细胞的浸润。肺组织病理见多形巨细胞肉芽肿性炎症，损伤逐渐扩大、增多，继之，肉芽肿纤维化，有的形成坏死性空洞，并可累及周围的动脉、静脉及毛细血管。

3.肾脏最常见的肾脏损伤是局灶性、节段性、坏死性肾小球肾炎，有纤维素样坏死和肾小球毛细血管襻栓塞。肾脏病变可以从弥漫增殖型肾小球肾炎、间质性肾炎（单个核细胞浸润，间质中亦可见肉芽肿），到肾小球玻璃样变、坏死和肾小球新月体形成，围绕肾小球的炎性肉芽肿和肾小动脉的坏死性血管炎。

4.心脏尸解病例中约30％有心脏肉芽肿或血管炎，心包、心肌和冠状动脉均可受累。

5.神经系统当肉芽肿累及鼻窦、眼眶，病变可扩展至中枢神经系统；颅内或脑脊髓膜可有孤立的肉芽肿病灶。神经营养血管的损伤也可累及脑神经和周围神经。

6.皮肤皮肤受累的病理改变可表现为白细胞碎裂性血管炎和坏死性肉芽肿性血管炎。

WG的病理改变特征是显示三种病变：坏死、肉芽肿和血管炎。其继发改变有微脓肿和纤维化，但头颈部活检标本可能缺乏上述的1项、2项或3项。病变中呈现坏死的特征性改变是，坏死带在病变组织中分布不均，光镜低倍镜下呈地图样，边缘呈波状或锯齿状，坏死常呈嗜碱性，并有细碎的颗粒。坏死带常被多核巨细胞围绕。“肉芽肿性炎症”是对不同表现具有不同含义的一个名词，一般显微镜下“肉芽肿性炎症”是指巨噬细胞和炎性细胞对刺激的一种反应。WG中的多核巨细胞与急、慢性炎性细胞同时存在。WG的血管是不同于非特异性炎症，后者仅显示血管增生，而缺乏真正的血管壁损伤。WG的血管炎出现血管壁的损伤，典型的是累及中、小动、静脉的纤维素样坏死。这种血管壁损伤又伴有急、慢性炎性细胞浸润，有时在血管壁出现肉芽肿性炎症。

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