抗凝与凝血问题(一)[

抗凝与凝血问题(一)[

围术期抗凝与凝血问题在心血管手术中具有重要的意义。随着现代医学研究的不断发展，围术期抗凝和促凝血药物研究与应用日臻完善。血液保护（Blood Conservation）和血液麻醉（Blood

Anesthesia）等概念的提出，表明人们对抗凝与促凝生理、生化和病理过程的全面认识，这对于手术的成功与否，以及减少输血引起的传染性疾病的发生至关重要。

一、正常的生理止血促凝和抗凝机制

正常生理止血促凝和抗凝机制是一个复杂的生理、生化和病理过程,主要包括相互关联的三个部分：血管收缩和血小板反应、凝血和抗凝血系统及纤维蛋白溶解系统。

（一）血管的止血促凝和抗凝功能

正常血管内壁衬托着一层内皮细胞（EC）,内皮下由胶原与平滑肌细胞和其他组织相连,形成内皮层、中层及外层三层组织，给血流提供了光滑的表面,把血管内外分开,起屏障作用。

1、内皮细胞的止血促凝和抗凝功能

内皮细胞组成巨大的内皮系统,能产生多种生物活性物质, 在形成血栓、止血和调节血管张力等方面起重要作用。

内皮细胞通过分泌一些蛋白质来实现其止血功能。其中包括有保持血管壁完整性的、具有粘附蛋白作用的粘连复合物；有可使血管平滑肌收缩的内皮素；有可使血小板粘附和聚集血管性血友病因子（vWF）；有在某些因子刺激下所产生的血小板活化因子，此外还有促凝因子如组织因子和纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）。由此可见内皮细胞从多方面发挥止血与促栓功能。

在正常情况下，血管内皮（EC）的表面不会形成血栓，是因为正常EC还具有许多抗凝功能。

（1）生成和释放血管松弛的物质，主要包括前列环素类及内皮衍生松弛因子。

前列环素（PGI2）主要作用是抑制血小板聚集。EC内含有PGI2合成酶，其能利用在EC附近或EC上由血小板所释放的内过氧化物，合成PGI2，使PGI2与由血小板合成的血栓

烷A2（TXA2）的比值保持在一定水平的平衡，因为二者的作用正相反。PGI2与血小板膜上的受体结合后激活腺苷酸环化酶，使cAMP的形成增多。血小板内cAMP浓度增高时，聚集受抑制，同时血小板变形、血小板第三因子活性及血小板的释放反应亦受抑制，具有抗血栓形成的作用。

内皮衍生松弛因子（EDRF）能弥散入平滑肌细胞，引起

平滑肌松弛，还能刺激血小板鸟苷酸环化酶，使cGMP水平升高而抑制血小板聚集。研究已证实EDRF就是一氧化氮。

（2）

生成和释放抑制血小板粘附和聚集的物质，除EDRF和PGI2外，EC尚能生成6-酮-PGE1和13羟十八碳二烯酸等物质抑制血小板。

（3）生成抗凝血酶的物质，其中包括粘多糖类、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、血栓调节蛋白（TM）和其他抗凝物质。

（4）

促进纤溶活性的功能，纤维蛋白溶解系统的基本过程是纤溶酶原在各种活化物的作用下，转变为具有活性的纤溶酶。纤溶酶在EC表面上将已生成的纤维蛋白或血块中的纤维蛋白溶解。EC合成和分泌的与纤溶酶原激活有关的蛋白质主要有组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原活化剂（u-PA）。

2、中层及外层中的胶原

血管受损时胶原暴露，作用于血小板，使血小板聚集。

3、血管收缩

血管受损时，血管平滑肌通过轴突反射使血管收缩，血流减慢，有利于血凝和止血。此外，损伤激活或产生一些因子，都可使血管收缩，出血减少或停止。单纯血管收缩在止血中所起的作用是短暂的，必需在血小板、凝血等因素的共同作用下，方能使受损血管处形成血栓而出血停止。

（二）血小板的生理功能

血小板是无核细胞,来自于骨髓的巨核细胞系,正常血液中血小板数为10～30万/mm3,寿命为7～10天。

1、血小板的结构

血小板的表面结构主要由细胞外衣与细胞膜组成。细胞外衣主要由各种糖蛋白(glycoprotein,GP)，如GPIb、

GPⅡb、GPⅢa、GPⅣ和GPⅤ组成。细胞膜含有多种酶和各种受体，如血栓烷受体、胶原受体、凝血酶受体、ADP 受体、肾上腺素受体和前列腺素受体等,这些物质在血小板激活中起着重要的作用。

血小板细胞内含有多种细胞器，最重要的是各种颗粒成分，如致密颗粒包含ADP、ATP和5－羟色胺等，α颗粒含有凝血因子和糖蛋白等，溶酶体包含各种酸水解酶。

2、血小板的止血功能

止血是一个有多种细胞或成分共同参与的一个复杂的、连续的过程、通常可人为地分为初期止血与二期止血两个阶段。

（1）血小板的初期止血功能

当血管内皮损伤胶原暴露后，血液中的血小板在血管性血友病因子（vWF）存在下吸附于胶原表面。粘附的血小板被胶原或局部形成的凝血酶所激活，就发生释放反应和花生四烯酸代谢，由前者分泌释放的ADP或由后者形成的血栓烷TXA2均可引起血小板聚集，血浆纤维蛋白原参与聚集团块-白色血栓的形成。

内皮细胞分泌的一种前列腺素PGI2，其作用正好与血管损伤处血小板激活分泌的另一种前列腺素TXA2相反。二者的平衡控制着初期止血，在血管损伤部位胶原裸露处，血小板激活释放TXA2，促进血小板聚集和血小板栓的形成，而在血管损伤之外，内皮细胞继续分泌PGI2，阻止血小板沿着正常内皮层血管壁聚集。

任何原因引起的TXA2和PGI2失衡或vWF合成的不足与缺陷，都将引起初期止血的异常。

（2）血小板的二期止血功能

初期止血形成的血栓很脆弱，二期止血加强了易脆的血小板栓从而停止出血直至组织修复。血小板在二期止血过程中的重要作用主要表现在：①血小板具有'内源性凝血因子'，包括血小板纤维蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅷ/

vWF、因子ⅩⅠ与因子ⅩⅢ等，这些因子在血小板活化时被释放，参与凝血过程；②血小板表面的促凝活性，在活化血小板的膜表面，在Ca2 的参与下，因子Xa与着床的Va 结合形成了凝血酶原酶，凝血酶原也可通过Ca2 与膜磷脂结合。因此凝血酶原与凝血酶原酶浓度大大增加，使凝血酶原迅速转变成凝血酶；③胶原诱导的凝血活性，洗涤血小板与胶原温育可以纠正因子ⅩⅡ缺乏症患者的凝血缺陷。血小板的这种促凝活性与膜结合的血小板因子ⅩⅠ相关；④接触产物生成活性，血小板可能通过其表面负电荷，使因子ⅩⅡ容易被激肽释放酶水解活化，这称为接触产物生成活性。

（三）凝血过程

血液凝固是一系列蛋白质水解活化的连锁反应,一般可分为凝血酶原激活物形成、凝血酶形成和纤维蛋白生成三个阶段。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激肽释放酶（Ka）、高分子激