肿瘤相关化疗肝损伤(终稿)

药物代谢相关因素之----基础肝病(2) 药物代谢相关因素之----基础肝病(2) ----基础肝病
病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 以上 肿瘤合并乙肝占 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义 ： 抗肿瘤治疗中 或紧随其后 ， 乙肝病毒再激活定义： 抗肿瘤治疗中(或紧随其后 或紧随其后)， HBV DNA升高 倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 升高10倍以上或绝对值达到 拷贝 升高 倍以上或绝对值达到 • 活动性 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 肝炎、肝衰竭， 以上患者死于肝衰竭 肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
肿瘤治疗肝损伤
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
1
药物性肝损伤概况
化疗药物肝损伤的相关因素
2
ห้องสมุดไป่ตู้
3
化疗药物的肝损伤
药物性肝损伤
药物性肝损害——药物或 / 及其代谢产物引起的肝损害 药物或/ 药物性肝损害 药物或 drug-ininjury， DILI） （drug-in-duced liver injury， DILI） 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示， 药物性肝损伤占急性肝损伤的50 50% 药物性肝损伤占急性肝损伤的 50% ， 是导致肝衰竭死亡的 主要原因
结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究
Chemo-blue Liver
(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏 化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏) 化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏
药物性肝损伤的病理 —肝细胞变性、坏死 肝细胞变性、 肝细胞变性 —肝内胆汁淤积 肝内胆汁淤积 —纤维化 纤维化 —肝血管病变 肝血管病变
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类 起药物性肝病的药品分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂 371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%) 神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它 30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
药物代谢相关因素之----基础肝病 药物代谢相关因素之 基础肝病(1) 基础肝病
原发性肝病对化疗药物的影响
• 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 药物吸收、分布、代谢、 • 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 • 致肝病因子影响药酶活性， 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、 酒精、自身免疫、病毒
肝脏 细胞色素 P450P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度超出 安全范围
毒性 增加
抑制
感染HBV 感染HBV
药物代谢相关因素之----年龄 药物代谢相关因素之----年龄 ---小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 急性小儿白血病肝损害发生率达到 5-氟尿嘧啶 氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素 毒性的独立危险因素 年龄是 柔红霉素 动物实验： 动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加
每周用药1 每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加 剂量超过20mg， 20mg
• 与用药累积剂量的关系（20mg, weekly) 与用药累积剂量的关系（
累积剂量 纤维化发生率 1.5g 0% 3-4.5g 32.6% 5.6g 8.2%
导致MTX肝毒性增加的药物 导致MTX肝毒性增加的药物 MTX
• 影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加 影响MTX经肾脏排泄， MTX经肾脏排泄 –氨基甙类抗生素 氨基甙类抗生素 –环孢素 环孢素 –青霉素，头孢类，磺胺 青霉素，头孢类， 青霉素 –水杨酸类 水杨酸类 –乙醇 乙醇
其他抗代谢药物
• 脱氧氟尿苷( FUDR) 脱氧氟尿苷(
–肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右 肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右 肝动脉灌注后可引起肝脏损害 40% –表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高 表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、 表现为血清转氨酶
MTX--急性肝毒性 MTX--急性肝毒性 -• 可逆性转氨酶升高，发生率14% 可逆性转氨酶升高，发生率14%
• 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高， 停药1 停药1月多能恢复
• 大剂量化疗： 大剂量化疗： –转氨酶升高可达40倍 转氨酶升高可达40倍 转氨酶升高可达40 –可伴高胆红素血症 可伴高胆红素血症 –偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤 偶表现为急性肝炎， 偶表现为急性肝炎
高度可能 BUS BCNU （大剂量） 偶致不可逆
BUS(高剂量) DTIC BCNU(高剂量)
MTX Ara-c MMC
其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU
IFN（低剂量）
CTX—肝脏毒性 肝脏毒性
标准剂量
• 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 肝毒性少见， • CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害 肝损伤的可能机制：是特质性反应， 肝损伤的可能机制
主要内容
1
药物性肝损伤概况
2
化疗药物肝损伤的相关因素
3
化疗药物的肝损伤
化疗药物肝损伤的相关因素
药物相互作用 基础肝病 年龄 性别 基因多态性 影 响 药 物 代 谢 肝 脏 代 谢 功 能 药 物 毒 性 增 加
药物代谢相关因素之---药物代谢相关因素之 药物相互作用
药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 • 联合化疗 • 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 支持治疗用药多：止吐、抗感染、 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 • CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 与多种化疗代谢相关 • 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 多数抗真菌药、抗病毒药物为 抑制剂 • 二者合用导致化疗药物毒性增加
药物代谢相关因素之----基因多态性 药物代谢相关因素之----基因多态性 ---药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 尽管发生率相对低， 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 美国，每年有 人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受 美国，每年有120人死于因特异体质 人死于因特异体质 接受 常规剂量药物发生的急性肝损伤
药物性肝损伤
药物引起肝损伤的可能机制 —药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性 —机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代 机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害） 机体对药物的过敏反应 谢异常（代谢特异质肝损害） 谢异常（代谢特异质肝损害）
• 多西紫杉醇 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 ， ， • 阿霉素 阿霉素2D6，3A4 ， • 足叶乙甙 足叶乙甙1A2，2E1，3A4， ， ， ， 3A5 • 异环磷酰胺2A6，2B1，2B6， 异环磷酰胺 ， ， ， 2C9，2C18，2C19，3A4，3A5 ， ， ， ，
• 替尼泊苷3A4 替尼泊苷 • 长春碱 长春碱3A4 • 长春新碱 长春新碱3A4 • 长春瑞宾 长春瑞宾3A4
与肝损伤相关的化疗药物（ 与肝损伤相关的化疗药物（1 ）
烷化剂 • CTX • 亚硝脲类 • DTIC • 替莫唑胺 抗代谢类 • MTX • 氟尿嘧啶及衍生物 • Ara-c Ara• GEM
与肝损伤相关的化疗药物（2） 与肝损伤相关的化疗药物（ ）
蒽环类 • ADM • EPI • THP • DRN 紫杉类 • PTX • DTX 长春碱类 • VCR • VLB • NVB • VDS
HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 感染对 的临床意义
药物
• 顺铂 • 阿霉素 • 紫杉醇 • 多西紫杉醇 • 长春新碱 • 长春瑞滨 • 伊立替康 • 足叶乙甙 • 阿糖胞苷 • 克拉红霉素 • 异环磷酰胺 • 环磷酰胺 •小分子络氨酸 小分子络氨酸 激酶抑制剂 …….
联合用药
CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加 之前应用硫唑嘌呤， 之前应用硫唑嘌呤
大剂量联合治疗方案中(预处理 大剂量联合治疗方案中 预处理) 预处理
VOD(肝静脉阻塞综合征 发生率 肝静脉阻塞综合征)发生率 肝静脉阻塞综合征 发生率20~40%
King JH，The oncologist, 2001,6:162-176 ，
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164
主要内容
1
药物性肝损伤概况
2
化疗药物肝损伤的相关因素
3
化疗药物的肝损伤
化疗药物相关肝损伤
通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的 直接毒性和过敏反应 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄， 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不 同程度的肝功能异常
与肝损伤相关的化疗药物（ ） 与肝损伤相关的化疗药物（3）
拓扑异构酶抑制剂 • CPT-11 CPT• TPT • OPT • VP-16 VP• VM-26 VM铂类 • PDD • L-OHP • CBP • 奈达铂 其他 • ASP • 干扰素
肝损伤相关的化疗药物
高度可能 ASP GEM MTX(长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC 蒽环类 IFN（高剂量） MTX CTX MMC Ara-c
肿瘤化疗相关肝损伤
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗
化疗
分子靶向 治疗
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
肝功能不全 手术 放疗 药物 其它
肿瘤化疗常见的不良反应
肝肾损伤 胃肠道反应 骨髓抑制 心肺毒性 听力衰退 皮疹 脱发 其他 色素沉着 黏膜炎
指甲变形
化疗的 不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
MTX--慢性肝毒性 MTX--慢性肝毒性 -长期大剂量应用MTX 长期大剂量应用MTX
肝纤维化
肝硬化
MTX--慢性肝毒性 MTX--慢性肝毒性 -• MTX致肝硬化的病理表现： MTX致肝硬化的病理表现： 致肝硬化的病理表现
从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质
• 与单次用药剂量的关系： 与单次用药剂量的关系：
化疗药物代谢涉及的P450亚型 化疗药物代谢涉及的P450亚型 P450
• 顺铂 顺铂2E1 ， 3A4 • 环鳞酰胺 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4 ， • 阿糖胞甘 阿糖胞甘3A4
• 依立替康 依立替康3A4，3A5 ， • 紫杉醇 紫杉醇2C8，3A4，3A5 ， ， • 拓扑替康 拓扑替康3A4
• 卡培他滨
–高胆红素血症，肝酶异常 高胆红素血症， 高胆红素血症
常见引起肝损伤的化疗药物
• 伊立替康
–25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 25％－50％ 25％－50 –如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率 如在肝切除之前使用， 如在肝切除之前使用
• 奥沙利铂
–60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张 60％－80％的患者可出现血管变化； 60％－80 综合症
药物代谢相关因素之----性别 药物代谢相关因素之----性别 ---蒽环类药物 • 主要在肝脏代谢 • 对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性 男性 女性<男性 • 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性 倍于男性 女性2倍于男性 表阿霉素 • 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 5氟尿嘧啶 氟尿嘧啶 • 女性用药毒性增加