第7章遗传因素与临床用药

遗传因素对药效动力学的影响
遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶的遗 传多态性和药物受体的遗传多态性。 传多态性和药物受体的遗传多态性。大部分药物作 用于受体、酶等靶蛋白发挥作用。 用于受体、酶等靶蛋白发挥作用。
药物代谢酶变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因 素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导 素引起。一般来说， 致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构， 致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代 谢酶的活性。 谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢 酶量的改变。 酶量的改变。 引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。 引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如 功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高 或降低； 或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对 底物亲和力增高或降低； 底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底 物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、 物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、 亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能， 亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影 响药物代谢酶的结构。 响药物代谢酶的结构。
遗传药理学的临床意义
由遗传因素造成药动学和药效学缺陷， 1. 由遗传因素造成药动学和药效学缺陷 ， 为临床 个体化用药提供了理论依据。 个体化用药提供了理论依据。 2. 由于药动学和药效的个体差异 ， 引进新药时要 由于药动学和药效的个体差异， 有本国药动学参数。 有本国药动学参数。 3.新药开发：要有本国临床药理学数据。 新药开发：要有本国临床药理学数据。 4.对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。 4.对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。 对某些疾病
药物代谢酶多态性
1、异喹胍氧化代谢多态性 异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20～400mg,这种高达 20倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率 所引起。 异喹胍主要经肝代谢生成4’－羟异喹胍，人群对异喹胍 的4’－羟化能力呈二态分布：强代谢者（EM）和弱代谢者 （PM）。这由异喹胍的代谢比值决定,即：后者服用异喹胍 8h内尿中异喹胍原药/4’－羟异喹胍凡＞12.6，这种类型的 个体不能对异喹胍进行4’－羟异喹胍代谢（弱代谢者），系 常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因的纯合子 （PP）；EM是显性等位基因纯合子(EE)杂合子(EP)。
多基因变异 多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因， 多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以 其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。 其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。 多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商， 多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商， 肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。 肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。 环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基 环境因素对多基因性状可产生影响。 因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时， 因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被 称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠， 称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药 物的血浆半衰期，清除率， 物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为 50%而安替比林可高达98%。 而安替比林可高达98% 50%而安替比林可高达98%。 但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性， 但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性， 只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣 只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣 的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包 的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异， 括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。 括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。
遗传因Fra Baidu bibliotek对机体的影响： 遗传因素对机体的影响：
①药动学缺陷（pharmacokinetics 药动学缺陷（ defects）： defects）： 遗传因素对药物在体内吸收、分布、 遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢 和排泄的影响。 和排泄的影响。 ②药效学缺陷（pharmacodynamics 药效学缺陷（ defects）： defects）： 组织、器官、细胞、 组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药 物在体内产生不同的反应。 物在体内产生不同的反应。
基本概念
表型和基因型 遗传药理学多态性 单基因遗传 多基因遗传 单核苷酸多态性
单基因变异 由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异 variance）。 ）。遗传药理学单基因变异可表 （monogenic variance）。遗传药理学单基因变异可表 现为编码某一特定药物代谢酶的基因的DNA DNA序列发生变化 现为编码某一特定药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化 所致。 所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化 而引起基因产物酶的缺失或变异。 而引起基因产物酶的缺失或变异。
3、乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性
乙醇脱氢酶（ADH）：对乙醇主要起代谢作用 乙醛脱氢酶（ALDH）：代谢体内乙醛，起解毒作用；异常个体比正常 个体对酒精更敏感。
药物受体遗传多态性
1.胰岛素抵抗 1.胰岛素抵抗 2.恶性高热 2.恶性高热 3.肾性尿崩症 3.肾性尿崩症 4.华法林耐受症 4.华法林耐受症
药物代谢酶多态性
1、异喹胍氧化代谢多态性 PM(异喹胍肠代谢)表型的发生率在具有不同遗传背景 的人群中有显著差别，白种人PM发生率远高于中日人达5～ 10%。中国汉人0～1%，中国藏族1.52%，维吾尔族0.63%。 所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布 可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原 因。 4’-羟化代谢由CYP2D6催化，即由CYP2D6控制，所以 弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。 CYP2D6的多态性与疾病的发生有一定关系：PM弱代谢者易 发生红斑狼疮和帕金森症PM因CYP2D6等位基因突变防止肺 癌发生；EM强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠 癌,78%为EM纯合子,中国人EM高达99%是肺癌高发人群。
对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也 对于同一种属，不同种族/品种、 有不同反应，这叫个体差异（ 有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。 variation）。 基因是人体对药物、 基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的 最基本的调控因子, 最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶 活性表达的基础。 活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体 反应的决定因素。 反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响 着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因 着人体内的药物处置和效应。 素的基础。 素的基础。
单基因性状遗传在遗传药理学方面的基本 类型及有关药物代谢和反应的变异有： 类型及有关药物代谢和反应的变异有： 常染色体显性性状：醛脱氢酶代谢、 ①常染色体显性性状： 醛脱氢酶代谢 、香 豆素抗凝血作用耐受症、 豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血 压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症， 压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症，青 少年乳糖不耐受症、恶性高热症、血栓形成倾向。 少年乳糖不耐受症、恶性高热症、血栓形成倾向。 常染色体隐性性状：乙酰化多态性、 ②常染色体隐性性状： 乙酰化多态性 、乙 醇敏感度增高、 抗胰蛋白酶缺陷、 醇敏感度增高、 α1-抗胰蛋白酶缺陷、 二氢吡啶 脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、果糖不耐受症、 脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、果糖不耐受症、谷 胱甘肽转移酶缺陷、 胱甘肽转移酶缺陷、甘草诱发的假性醛固酮过多 症等。 症等。 性联隐性性状： PD缺陷 缺陷， ③ X 性联隐性性状 ： G6PD 缺陷 ， 吡多醇反 应性贫血、血管加压素耐受症。 应性贫血、血管加压素耐受症。 线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。 ④线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。
药物代谢酶多态性
2、乙酰化代谢多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶－乙酰基转移酶控制，表达该酶的 基因NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变(M1、M2、M3型)则 导致肝内NAT2含量不足,药物乙酰化速率减慢，则表现为慢乙酰化表型 （称慢乙酰化者）。 药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、快代谢 者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙酰化者：杂合 子或纯合子，显性性状。 另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：饮酒， 大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这些环境因素只 改变NTA2的活性并不改变NTA2的结构，这没有遗传因素影响显著。白 种人快乙酰化者占30～50%，中国人快乙酰化者占70～80%，加拿大爱 斯基摩人高达95%。
药物代谢酶多态性
2 、乙酰化代谢多态性 意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙酰化代谢的 药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺 胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。 ①临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中的影响很大， 程度上取决于治疗方案：300mg qd无影响，而300mg 每周一次,则快 乙酰化者较难治疗,而且复发率高，异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢 易出现耐异烟肼菌株。 ②不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较高的血药浓 度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以因为异烟肼蓄积导致肝细 胞混合功能氧化酶抑制；异烟肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关， 因为快乙酰化者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性 代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。
药物基因组学
药物代谢酶多态性
2 、乙酰化代谢多态性 ③乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，慢 乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为，慢乙酰 化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，使到 达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多态性， 所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，而快乙 酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜酶的特性 和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（NAT）活性较高，而 Ｎ－羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（OAT）活性较低,但结肠 的两者活性都很高。所以，能通过OAT的作用活化羟基芳香 胺类。
遗传因素对药代动力学的影响
遗传是药物在人体内的处置（disposition） 遗传是药物在人体内的处置（disposition）过程和产 生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。 生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。 药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变异或多基因变 异引起。 异引起。 如，药物吸收：巨幼细胞性贫血 药物吸收： 药物分布： 药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏
遗传因素与临床用药
一、遗传药理学概况
同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“ 同一种药物在不同动物或人体上作用 ， 可有“ 量 ” 的差异： 或“质”的差异： 对于不同种属， 对于不同种属，如： 吗啡对人、 ① 吗啡对人 、 犬及大白鼠是一种相当强的中枢神 经抑制药， 有镇静、镇痛作用，而对于猫、 经抑制药 ， 有镇静 、 镇痛作用 ， 而对于猫 、 山羊和马则 可引起兴奋和躁动。 可引起兴奋和躁动。 组胺使犬血压下降，却使兔血压升高， ② 组胺使犬血压下降 ， 却使兔血压升高 ， 对豚鼠 则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。 则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。 的不同：环己巴比妥在小鼠、 ③“量”的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可 引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、 引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、 犬睡眠所需浓度的4倍以上， 犬睡眠所需浓度的4倍以上，且睡眠持续时间也短于人和 犬。