晚期乳腺癌的维持治疗理念

晚期乳腺癌的“维持治疗”理念

维持治疗并不是一个全新概念，最初来源于结核病治疗经验，后续在白血病治疗中得以应用。“肿瘤维持治疗”是指对接受若干个疗程联合治疗后疾病无进展患者，为巩固疗效而采取的进一步治疗。经典模式是保留其中一个药作为维持治疗直至疾病进展，另一种方式是换药维持。

随着研究深入和治疗手段的进步，2003 年世界卫生组织提出将恶性肿瘤作为一种慢性疾病，2011 年圣安东尼奥国际乳腺大会也进一步强调晚期乳腺癌的“慢性病”治疗理念。因此晚期乳腺癌需转变现有治疗策略，将其作为“慢性病”进行长期治疗和管理，而这也正契合了维持治疗的治疗策略。可以说，目前人们对维持治疗理念是有共识的。但是，如何进行维持治疗，包括患者的选择、方案的选择等，还需更多深入的研究。

维持治疗应遵循什么原则

随着人们对分子肿瘤学研究的深入，现在认为乳腺癌不再是单一疾病，根据基因分析或免疫组化的结果可分为不同亚型，而这些亚型具有不同的生物学特性，治疗策略也不尽相同。2011 年，St.Gallen 国际乳腺癌会议专家组达成共识，根据乳腺癌组织雌激素受体、HER2 和Ki-67 状态分为五类：Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 阳性型、三阴性型和其他特殊类型。因此，对于晚期复发转移乳腺癌的治疗应

遵循根据分子分型予分类治疗的原则。

☆对于激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗有效后的维持治疗虽然无数据支持，但已成为临床专家的经验共识。

☆对于 HER2 阳性的乳腺癌患者，在曲妥珠单抗联合化疗一线治疗有效后，若出现不能耐受的化疗不良反应，可采用曲妥珠单抗单药维持治疗。这也是临床通常采用的做法，且被一些临床研究证实行之有效。

☆对于 HER2 阴性、激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者，首选化疗。临床经常发生的一幕是：一位激素受体阴性、HER2 阴性的乳腺癌患者，手术后若干年出现复发转移，此时医生会告诉她需要接受化疗，患者马上就会问：“医生，我需要进行多长时间的化疗？”不同的医生对这个问题一定有不同答案：有的医生回答先接受 4~6 个月化疗，然后停药观察，直至疾病再次进展后再治疗；有的医生认为目前无法确定疗程，有赖于疗效和耐受性。两种回答哪个是对的？

基于晚期乳腺癌的“慢性病”和“维持治疗”理念，有学者提出与“慢性病”治疗目标更为一致的治疗模式，取代原有“停止化疗，等待复发”的治疗模式，使用“细水长流”的治疗策略，达到“延年益寿”的治疗目的。此即对于适合化疗的晚期乳腺癌患者，一线化疗 6~8 个

周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发。确立了维持化疗的理念后，面临的问题就是如何选择维持化疗方案。

如何制定维持治疗方案

蒽环类药物

在以蒽环类药物为主打药物的时代，有研究者就比较了 3 周期多柔比星 + 环磷酰胺（AC）与 AC 或环膦酰胺 +甲氨蝶呤 + 氟脲嘧啶 + 沷尼松（CMFP）化疗至疾病进展的疗效。研究入组 305 例患者，长疗程治疗组疾病进展时间明显长于 3 周期组（6 个月与 3 个月），但总生存未获得优势。令人欣喜的是，长疗程治疗组患者生活质量没有明显下降。上述研究显示，延长化疗时间能改善疾病进展时间。早期的研究结果为维持治疗提供了理论支持。

紫杉类药物、卡培他滨

随着药物研发的进步，紫杉类药物、卡培他滨等抗肿瘤活性更强、毒性相对更低的药物更利于长时间应用，其在维持治疗中能够扮演什么样的角色也有一些研究相继报道。

GEICAM2001-01 研究评估聚乙二醇脂质体多柔比星用于晚期乳腺癌维持治疗的疗效。研究者采用多柔比星或表柔比星序贯紫杉醇方案一线治疗，而后分为维持治疗组和观察组。结果显示，维持治疗显著延

长患者中位无进展生存（PFS，16.04个月与 9.96 个月）。但是考虑到聚乙二醇脂质体多柔比星的给药途径、使用难易和价格等因素，很难在临床广泛使用。

MANTA1 研究评估紫杉醇用于晚期乳腺癌维持治疗。研究入组 459 例复发转移性乳腺癌患者，予多柔比星或表柔比星联合紫杉醇一线化疗 6~8个周期后，随机分为紫杉醇维持治疗组和观察组。中期分析显示，紫杉醇维持治疗组和观察组PFS分别为8个月、9个月，表明采用蒽环类联合紫杉类一线化疗后再使用紫杉类维持治疗 8 个周期未取得 PFS 和总生存（OS）获益。以今天的观点看，MANTA1 研究是存在缺陷的。研究采用每3周的紫杉醇给药，而与紫杉醇每周给药比较，这不是最佳方式。另外，研究中60% 激素受体阳性的乳腺癌患者在化疗同时接受内分泌治疗，而有证据显示化疗联合内分泌治疗可能降低疗效。

Meta 分析对于维持治疗更有说服力的证据来自 Gennari等进行的Meta 分析。该分析纳入 11 个随机对照临床试验，共入组 2269 例患者，分析一线化疗时间长短对转移性乳腺癌 PFS和 OS 的影响。对照组均采用固定疗程数，研究组根据方案设计分为：①与对照组相同化疗方案，延长疗程至肿瘤进展；②与对照组相同的化疗方案，延长至固定疗程数；③与对照组相同方案治疗后，改用不同维持治疗方案（联合或单药）。结果显示，延长一线化疗时间显著改善患者 OS，

肿瘤相关死亡率降低 9%，PFS 亦有显著改善；不同方案设计间无显著差异。

KCSGBR0702 研究近期韩国学者发表了前瞻性、多中心的Ⅲ期临床研究（KCSGBR0702）结果，为维持化疗增添了新的证据，但也存在很多争议之处。

该研究旨在观察采用吉西他滨联合紫杉醇（PG）作为维持治疗与观察组相比是否能改善 PFS。研究入组 324 例未行化疗的转移性乳腺癌患者，先予PG 方案化疗 6 个周期；达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的 231 例患者随机分组，进入继续使用 PG 方案的维持治疗组（至疾病进展）及不用药的观察组。结果显示，维持治疗组和观察组的PFS 分别为 7.5 个月、3.8 个月，OS分别为32.3个月、23.5个月，差异均具统计学意义；维持治疗组更多患者出现 3 度 /4 度粒细胞减少。亚组分析显示，绝经前、≤ 50 岁、获 CR/PR、内脏转移、激素受体阴性、病灶负荷重的患者从维持治疗中获益更多；中位维持治疗时间为 6 个周期，剂量为标准剂量的 85% 以上，维持治疗组生活质量没有恶化，毒性可耐受、可处理。

这项研究证实维持治疗的作用，但其结果也受到诸多质疑。首先值得商榷的是维持治疗采用吉西他滨联合紫杉醇是否合适？两个化疗药物联合长期治疗带来的不良反应显然比单药更为严重。其实，PG 方