钙磷代谢与继发性甲状旁腺功能亢进常见问题

钙磷代谢与继发性甲状旁腺功能亢进常见问题

1、CKD-MBD钙磷代谢紊乱和继发性甲旁亢的原因？

正常生理状态下，肾脏、甲状旁腺、骨三个脏器，通过PTH、活性维生素D、FGF23的反馈调节，维持血清钙磷在正常范围。

钙磷代谢紊乱是CKD晚期的重要表现。随着肾功能下降，GFR降低，肾脏排磷减弱，导致血磷浓度升高；同时，肾小管1α羟化酶活性下降，导致活性维生素D生成的减少，肠道和肾脏对钙的吸收降低，导致低血钙。

甲状旁腺长期受到低血钙、高血磷的刺激而分泌过量的PTH，以提高血钙、降低血磷，即发生继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT），而长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤。

2、可以导致SHPT的发生，也可以维持了PTH分泌增加的因素

①高磷血症

②低钙血症

③低1,25-二羟基维生素D

④FGF23浓度增加

⑤甲状旁腺中维生素D受体（VDRs），钙敏感受体（CaSR），FGF23受体和klotho的表达降低

3、PTH在CKD患者钙磷代谢调节的机制是怎样的？

从维持磷酸盐体内平衡的角度来看，GRF下降后，磷酸盐浓度升高，引起PTH反馈性增加，可以促进抑制近端小管对于磷酸盐的重吸收，磷酸盐排泄的增加，从而使血磷浓度维持在正常水平。

同时，PTH可动员骨钙入血，升高血钙与血磷。

另外，PTH可通过增加骨化三醇的1-α-羟基化形成骨化三醇，促进肠道对钙磷的重吸收。

早期，PTH的代偿性增加是有益的可促使钙磷代谢处在一个正常的范围以内。但随着CKD的进展，甲状旁腺不受控制的自主性分泌PTH，造成一系列异常和损伤。

4、什么是三发性甲状旁腺功能亢进（Tertiary hyperparathyroidism），发生的机制是什么？

在长期继发性甲旁亢的基础上，甲状旁腺受到强烈和持久的刺激，部分继发性甲状旁腺增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的甲状旁腺素称为三发性甲旁亢，即使在原发因素去除后，甲状旁腺功能仍不能恢复正常。如肾移植后CKD 患者中可能会持续存在高浓度的PTH和高钙血症。

对于已经形成的腺瘤，CaSR和VDRs的表达都是降低的，因此拟钙剂或维生素D类似物的治疗效果大打折扣。

5、高磷血症对CKD-MBD有哪些影响？

①高磷血症可能对PTH的合成和分泌有直接影响

②高磷血症还可以刺激FGF23的分泌，从而抑制PTH的分泌

③高磷血症的最重要结果可能是对心血管系统的影响，因为高磷血症会刺激血管系统中血管平滑肌细胞的成骨细胞转化，并直接导致心血管钙化和动脉硬化6、血钙平衡紊乱会如何影响CKD患者？

研究表明，CKD-MBD引起的钙平衡异常可能在CKD患者的高心血管死亡率中起作用。低钙血症和高钙血症均与CKD患者死亡率增加相关。

7、钙平衡紊乱对机体的影响有哪些？

CKD患者的钙平衡紊乱会对机体有以下的影响：

①低钙血症在CKD患者中是很常见的，并可以导致PTH分泌增加和骨骼重塑异常。低钙血症的原因主要是磷酸盐潴留，骨化三醇浓度降低以及对PTH 对骨骼的钙化作用的抵抗。

②CKD患者合并高钙血症与异位钙化有关。对于CKD患者，钙正平衡可能是异位钙化进展的重要因素。CKD的动物模型表明，无论血清钙水平如何，饮用水中添加钙都会导致胸主动脉，心脏和主动脉瓣钙化增加。

8、什么是钙敏感受体（CaSR）？有什么具体的作用？

钙离子浓度是PTH分泌的主要调节因素。钙敏感受体（CaSR）在甲状旁腺的主要细胞表面高度表达，可感知血清中钙离子的微小变化，该受血清钙对PTH 分泌的影响，是由CaSR进行严密调节的。有研究显示，细胞外钙离子通过CaSR 对PTH的转录，分泌以及甲状旁腺增生起至关重要的作用。

CaSR和VDR的数量在甲状旁腺早期弥漫性增生时增加，至形成结节或腺瘤后显著减少，进而导致对血钙受体数量的变化可导致钙对PTH分泌的抑制不足，从而导致正常或甚至高血钙的情况下PTH浓度升高。

9、西那卡塞是如何通过CaSR起作用的？

CaSR在调节甲状旁腺功能中的作用在临床上有直接的治疗意义。拟钙剂（如西那卡塞）的使用可增加受体对细胞外钙的敏感性，抑制甲状旁腺对PTH的分泌。拟钙剂还通过直接降低PTH基因表达和增加甲状旁腺中VDR的表达来介导血清PTH浓度的降低。临床研究证实西那卡塞可显著降低患者PTH至靶目标范围，并显著缩小增生的甲状旁腺体积。同时降低骨折风险，并显著降低心血管死

亡和全因死亡的风险。

10、FGF23在CKD-MBD中的作用是什么？

成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一种骨源性激素，由破骨细胞和成骨细胞分泌，通过与klotho形成复合物，与FGFR结合，在血磷的调节中起关键作用。

FGF23的分泌受到骨化三醇浓度，饮食中磷酸盐含量的增加，PTH和钙的控制。在CKD患者中，FGF23浓度升高也可能是由于清除率下降导致的。FGF23通过减少肾脏对磷酸盐的重吸收,，及降低骨化三醇的产生，来减少肠道磷酸盐的吸收，以维持正常的血磷浓度。在肾近端小管细胞中，FGF23与FGFR及其共受体klotho结合，导致管腔膜磷酸钠共转运蛋白Na / Pi IIa（及Na / Pi IIc转运蛋白）的下调，进而导致磷酸盐重吸收减少和尿磷酸盐排泄的增加。同时，FGF23还抑制1-α-羟化酶的近端肾小管表达，从而降低骨化三醇的合成，进而直接增加尿中磷酸盐的排泄，并间接降低肠道磷酸盐的吸收。

FGF23及klotho还是CKD-MBD的早期生物标记物。另外，FGF23还可以抑制甲状旁腺的PTH分泌。在CKD患者中，FGF23水平与心血管疾病的风险和死亡率增加相关。临床和实验研究表明，FGF23具有直接引起左心室肥大的作用。

11、Klotho是如何与FGF23一起作用来调节钙磷代谢的？

Klotho是一种单程跨膜蛋白，主要在近端和远端肾小管的细胞表面膜中表达，为FGF23受体激活所必需，由一个大的N末端胞外结构域，一个跨膜结构域和一个小的胞内C末端结构域组成。细胞外结构域被金属蛋白酶ADAM-10和ADAM-17切割，并以可溶性klotho的形式释放到循环系统中。klotho的主要活