肝损伤治疗药物的研究进展_王娟弟

制 炎 症 和 抗 氧 化 作 用 对 肝 损 伤 起 到 保 护 作 用 。 ［１２］ 六 月 青 皂 苷 、京 尼 平 苷 和 木 通 皂 苷 Ｄ［１３］对 ＣＣｌ４ 所 致 肝 损 伤 具 有 保 护 作用。夏枯草总皂苷还能抑制肝组织 中 ＣＹＰ２Ｅ１ 的 表 达；明 显 减 轻 大 鼠 肝 组 织 病 变 程 度 ，对 肝 损 伤 具 有 保 护 作 用 。 ［１４］ 此外黄芩苷对肝损伤的保护作用主要是抑制 ＮＦ－κＢ 活性，降 低 ＴＮＦ 的产生，其 机 制 可 能 与 ＨＯ－１ 蛋 白 表 达 和 活 性 上 调 有关。 １．４ 生物碱类 苦 参 碱 具 有 抗 炎、抗 病 毒、提 高 免 疫 力、保 护肝脏功能的作用。研究发现氧化槐定碱跟苦参碱一样对 肝损伤有明显的保护作用。粗叶悬钩子总生物碱醋酸乙酯 部 位 抗 肝 损 伤 活 性 优 于 正 丁 醇 部 位 。 ［１５］ 还 有 岩 黄 连 总 碱 对 ＣＣｌ４所 致 急 性 肝 损 伤 具 有 保 护 作 用［１６］。４－羟 基 苯 并 恶 唑－２－ 酮能明显降低 小 鼠 血 清 ＬＤＨ 活 性 和 肝 组 织 中 ＴＮＦ－α的 表 达，升高肝组织中 ＣＡＴ、ＧＳＨ－Ｐｘ的活性，对小鼠急 性 肝 损 伤 起 到 保 护 作 用 。 ［１７］ １．５ 其他类 茶氨酸是茶叶中 含 量 最 高 的 氨 基 酸。 研 究 发 现茶氨酸通过抑制 ＣＣｌ４ 诱 导 的 炎 症 反 应 和 细 胞 凋 亡 而 对 肝 脏 起 到 保 护 作 用 。 ［１８］ 灵 芝 肽 能 极 显 著 降 低 酒 精 性 肝 损 伤 所 引起的 ＡＬＴ、ＡＳＴ 活 性 和 ＭＤＡ、ＴＧ 含 量 的 升 高，有 效 地 拮 抗肝 脏 中 ＳＯＤ 的 活 性 与 ＧＳＨ 含 量 的 降 低 。 ［１９］ 草 苁 蓉 萜 环 烯醚萜还能显著升高肝组织 ＳＯＤ、Ｈ２Ｏ２及 ＧＳＨ－Ｐｘ活 性，对 肝 损 伤 起 到 保 护 作 用 。 ［２０］ 白 术 内 酯 Ⅰ 是 白 术 的 抗 炎 、抗 癌 的有效成分，是一种倍半萜类化合 物。 研 究 发 现 白 术 内 酯 Ⅰ 显著降低免疫性肝 损 伤 小 鼠 增 加 的 肝 脏 指 数、脾 脏 指 数，改 善肝脏组 织 病 理 学 变 化，减 轻 炎 症 反 应；明 显 改 善 肝 匀 浆 ＭＤＡ 产生和 ＧＳＨ－Ｐｘ 水平，对肝损伤具有显著的保护作用， 并且在实验剂量范围内呈显著的剂量依赖性。 １．６ 中药复方 地 格 达－４ 昧 汤 是 由 肋 柱 花、瞿 麦 等 蒙 药 材 组成，具有清血 热、分 勰 精 华 与 糟 粕 等 功 效。 观 察 发 现 地 格 达－４昧汤 可 降 低 Ｄ－Ｇａｌｎ 所 致 肝 损 伤 小 鼠 的 血 清 ＡＳＴ 和 ＡＬＴ 水平；对肝组织损伤 、坏死、变性有明显 的 改 善 作 用 。 ［２１］ 灵芪蠲肝液 通 过 降 低 血 清 内 毒 素 、ＫＣｓＴＬＲ４ｍＲＮＡ 表 达 及 信号转导，减 少 炎 症 因 子 生 成 起 抗 大 鼠 实 验 性 肝 损 伤 的 作 用 。 ［２２］ 绿 葛 胶 囊 抑 制 机 体 的 氧 化 应 激 和 脂 质 过 氧 化 反 应 ， 减 轻 急 性 酒 精 性 肝 损 伤 。 ［２３］ 此 外 ，扶 正 口 服 液 、丹 栀 逍 遥
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·综述·
中国医院药学杂志２０１３年第３３卷第１８期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１３ Ｓｅｐ，Ｖｏｌ ３３，Ｎｏ．１８
肝损伤治疗药物的研究进展
王娟弟１，３，李平１，２，李玉民１，２ （１．兰 州 大 学 第 二 医 院，甘 肃 兰 州 ７３００３０；２．甘 肃 省 消 化 系 肿 瘤 重 点 实 验 室 ，甘 肃 兰 州
Байду номын сангаас
［基金项目］甘肃省科技计划项目（编号：０７０８ＮＫＣＡ１２９），甘肃省 消 化 系 肿 瘤 重 点 实 验 室 项 目 （编 号：ｌｚｕｊｂｋｙ－２０１１－ｔ０３－０７） ［作 者 简 介］王 娟 弟，女，硕士研 究 生，电 话：１３８９３４４１６９４，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｊｕａｎｄｉ８５１＠１２６．ｃｏｍ ［通 讯 作 者］李 平，男，博 士，主 任 药 师，硕 士 生 导 师，电 话：０９３１－ ８９４２０４３，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｓｌｉｐｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
中国医院药学杂志２０１３年第３３卷第１８期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１３ Ｓｅｐ，Ｖｏｌ ３３，Ｎｏ．１８
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散、肝 达 乐、生 脉 注 射 液、痰 热 情 注 射 液、桑 蒂 复 肝 胶 囊 跟 肝 络 欣 一 ［２４］ 样 ，对 化 学 性 肝 损 伤 具 有 保 护 作 用 。 ２ 生 物 类 药 对 肝 损 伤 治 疗 的 研 究 进 展 ２．１ 核苷类药物 核 苷 类 化 合 物，对 肝 损 伤 的 治 疗 主 要 是 通过抑制 ＤＮＡ 的合成而发挥作用。拉米夫定和恩替卡 韦 是 一种核 苷 类 似 物，作 用 于 ＨＢＶ－ＤＮＡ 聚 合 酶，干 扰 ＨＢＶ－ ＤＮＡ 的逆转录过 程，阻 止 肝 纤 维 化 进 度。 黄 平 等 分 别 用 恩 替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型重型肝炎取得显著的效果， 发现恩替卡韦作用，优 于 拉 米 夫 定，并 且 ３ 年 耐 药 率 发 生 率 小 于 １％ ，可 解 决 拉 米 夫 定 长 期 治 疗 产 生 耐 药 风 险 。 ２．２ 氨基酸类 门冬氨酸加鸟氨酸 可 以 协 同 促 进 三 羧 酸 循 环增加供应，全面改善肝细胞代谢，有 恢 复 肝 脏 功 能 的 作 用。 研究发现丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治疗化疗药物引起的药物 性 肝 损 伤 中 效 果 优 于 其 他 常 规 保 肝 药 物 。 ［２５］ 乙 酰 半 胱 氨 酸 能明显降低大鼠酒精性 肝 损 伤 ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＭＤＡ 含 量；明 显 升 高 ＳＯＤ 的 活 性 ，对 肝 损 伤 具 有 保 护 作 用 。 ［２６］ 精 氨 酸 一 定 剂 量 时 具 有 保 护 、修 复 肝 衰 竭 大 鼠 的 细 胞 免 疫 功 能 。 ［２７］ ２．３ 蛋白质 类 热 休 克 蛋 白 （ＨＳＰｓ）是 一 组 广 泛 存 在 于 微 生物和动、植物体内的生物进化中 高 度 保 守 的 多 肽 蛋 白 。 探 讨发现刺激机体产生 ＨＳＰ７０ 时，影响肝脏 信 号 转 导，抑 制 相 关炎症通路，减轻 内 毒 素 所 致 的 急 性 肝 损 伤，对 肝 损 伤 起 到 保护作用 。 ［２８］ 细胞株蛋白（Ｃｙｇｂ）经 聚 乙 二 醇 修 饰 后 提 高 了 机体对自由基的清除能力，对 ＣＣｌ４引起的肝损伤具有保护作 用 。 ［２９］ 锌 指 蛋 白 Ａ２０ 转 基 因 处 理 后 ，内 毒 素 血 症 小 鼠 内 炎 症因子的产生减少，肝 脏 组 织 的 炎 症 损 伤 减 轻，对 肝 损 伤 起 到保护作用。铁调蛋白是一种由肝脏分泌的铁负调节蛋白。 研究发现外源注射铁调蛋白可通过脂质过氧化反应改善肝 脏 损 伤 。 ［３０］ ２．４ 激素类 褪 黑 素 是 松 果 腺 分 泌 的 主 要 的 神 经 激 素，具 有强大的抗氧化功能。研究发现褪黑素能明显降低血清转 氨酶水平的增加，降 低 严 重 肝 细 胞 损 伤 程 度、脂 肪 变 性 和 大 量炎细胞移动，对肝损伤起到保护 作 用。 还 有 地 塞 米 松 对 双 氯 芬 钠 肝 损 伤 具 有 保 护 作 用 。 ［３１］ 胃 饥 饿 素 是 胃 内 产 生 的 一 种肽，能 降 低 ＡＳＴ、ＡＬＴ 的 含 量 到 正 常 水 平，对 对 乙 酰 氨 基 引 起 的 肝 损 伤 具 有 保 护 作 用 。 ［３２］ ３ 化 学 药 对 肝 损 伤 治 疗 的 研 究 进 展
肝损伤 系 各 种 肝 脏 疾 病 的 病 变 结 果 ，其 中 物 理 性 肝 损 伤、化学性肝损伤、酒精性肝损伤、环 境 性 肝 损 伤 及 代 谢 性 肝 损伤等各种 肝 损 伤 为 我 国 目 前 严 重 的 多 发 常 见 病 ，是 脂 肪 肝、肝硬化、肝腹 水 及 肝 癌 的 直 接 前 期 病 因 和 成 因。 肝 损 伤 主要由药物、酒精、生物、病毒、环 境 等 因 素 造 成。鉴 于 此，研 究开发具有良好治疗作用的肝损伤药物是非常迫切而必要 的。本文简述了 中 草 药、生 物 药、化 学 药 及 微 量 元 素 对 治 疗 肝损伤的研究概况和应用前景。 １ 中 草 药 对 肝 损 伤 治 疗 的 研 究 进 展 １．１ 糖类 多糖大多有提高机 体 免 疫 的 功 能。 研 究 发 现 不 同剂量的女 贞 子 多 糖，能 不 同 程 度 对 抗 血 清 ＧＰＴ、ＧＯＰ、ｒ－ ＧＴ、ＡＰ 升高及 肝 脏 指 数 升 高 ，改 善 肝 组 织 病 理 变 化［１］。 研 究表明半乳葡甘露聚糖对硒酸盐诱导肝损伤具有显著的保 护作用［２］。此外，三 叶 青 多 糖、贻 贝 多 糖、彩 虹 明 樱 哈 多 糖 、 蒲公 英 多 糖 、南 沙 参 多 糖 跟 半 枝 莲 多 糖［３］一 样，能 显 著 降 低 ＣＣｌ４致 急 性 肝 损 伤 小 鼠 血 清 ＡＬＴ、ＡＳＴ 活 性，降 低 肝 脏 ＭＤＡ 含量，对肝损伤 具 有 保 护 作 用。 枳 椇 子 多 糖 能 减 少 肝 脏 ＭＤＡ 水平和显著恢复肝脏 ＳＯＤ 和 ＧＳＨ－Ｐｘ的活性，对乙 醇引起的肝损 伤 起 到 保 护 作 用［４］。 丹 参 多 糖 能 改 善 肝 脏 指 数，恢复肝匀浆中肿 瘤 坏 死 因 子 和 白 介 素－１ 的 含 量，对 免 疫 性肝损伤具有保护作用。 １．２ 黄酮类 黄酮类化合物大多 数 具 有 消 炎 抑 菌、降 血 脂、 止咳化痰、抗氧 化 和 保 肝 作 用。 研 究 发 现，木 棉 花 总 黄 酮 对 小鼠免疫性肝损伤具有保护作 用［５］。 鸡 血 藤 总 黄 酮 、岩 柏 草 总 黄 酮 跟 松 花 粉 总 黄 酮［６］，能 显 著 降 低 ＣＣｌ４ 所 致 大 鼠 血 清 ＡＳＴ、ＡＬＴ 和肝组织 中 ＭＤＡ 的 含 量；升 高 ＳＯＤ 的 活 性，改 善肝组织的病理损伤。金樱子黄酮类还能阻止 ＤＮＡ 片 段 和 线粒体超微粒体体系 的 改 变；显 著 降 低 ＴＮＦ－α、Ｆａｓ／ＦａｓＬ 和 伯灵顿基因的表达，增加 Ｂｃｌ－２的水平［７］。另外，相 思 藤 总 黄 酮 、毛 橘 红 总 黄 酮 和 蜂 胶 黄 酮 ［８］对 肝 损 伤 也 具 有 保 护 作 用 。 １．３ 苷类 三七总皂苷具有扩张 血 管、延 长 凝 血 时 间、清 除 自由基、抗氧化等药理作用。三七总 皂 苷 对 免 疫 性 肝 损 伤 小 鼠 具 有 保 护 作 用［９］。实 验 证 实 青 阳 参 总 苷 对 ＣＣｌ４ 引 起 的 肝 损 伤 具 有 明 显 的 保 护 作 用 。 ［１０］ 罗 汉 果 皂 苷 可 提 高 肝 脏 Ｈ２ Ｏ２和 ＳＯＤ 活 性 对 肝 损 伤 有 防 治 作 用 。 ［１１］ 七 叶 皂 苷 通 过 抑
７３００３０；３．兰州大学药学院，甘肃 兰州 ７３００００）
［摘要］ 从中草药、生物药、化学药、微量元素几方 面 简 述 肝 损 伤 治 疗 药 物 的 研 究 进 展。 通 过 查 阅 国 内 外 文 献，进 行 归 纳、总 结、分析肝损伤治疗药物的研究概况，并对其发展趋势作了展望。肝损伤治 疗 药 物 的 研 究 取 得 良 好 的 临 床 应 用 进 展。 肝 损 伤 治 疗 药 物 前 景 非 常 广 阔 ，值 得 进 一 步 开 发 研 究 。 ［关 键 词 ］ 肝 损 伤 ；治 疗 药 物 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９６９．３ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号 ］１００１－５２１３（２０１３）１８－１５２８－０３