ICU抗感染治疗策略

B C
%T>MIC：Time above MIC/给药间隔时间 (B/A)
A
B
Time above MIC
MIC
‘ｈｏｕｒ
脓毒血症病理生理学以及抗生素药理学
脓毒血症
CRRT
增加心指数
毛细血管漏以及蛋 白结合的改变
增加清除率
分布容积增加
终末器官机能 障碍
清除率降低
低血清浓度
高血清浓度
肾功能障碍时抗菌药物的使用
Year
Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.
医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌
Percent Resistance 1989 11999910 111999999432 1995 11999976 211099099098 2001
Percent Resistance 1989 111999999210 11999943 111999999765 1998 221009009109
细菌耐药与抗生素的相关性
魔高一丈！
抗生素与细菌耐药的关系
MRSA
PRP
ESBL
VRE
MBL
VISA
VRSA
1961
1967
1983
1986
1988
1996
2002
所有-内 酰胺类
青霉素
万古霉素
三代头孢菌素
碳青霉烯类
万古霉素和替 考拉宁
万古霉素和替 考拉宁
出现 → 扩散
如何处理好“三者”的关系
抗菌药物的种类与特点
㈥合成的抗菌药物
⒈磺胺类和磺胺增效剂 卡氏肺孢子虫和某些多重耐药菌的感染，如某些假单 胞菌、黄杆菌等。
2.喹诺酮类 不宜用于有中枢神经系统疾病的患者，尤其是癫痫
3.硝基呋喃类和硝咪唑类
抗菌药物的药代动力学特点
PK / PD parameters
（μg/mL） BC Cmax
微生物学资料
非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性
亚胺培南 美罗培南 帕尼培南
100
80
60 40
20
0 铜绿假单胞 假单胞菌属 不动杆菌
(1790)
(169)
(1365)
中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期
黄杆菌属 嗜麦芽窄食
(142 )
(323)
50例重症院内获得性肺炎的诊治分析
• 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最 低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血 药峰浓度关系并不密切。
• 当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌 效果便达到饱和程度，继续增加血药浓 度，杀菌效应也不再增加。
• 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增 加临床疗效。
时间依赖性抗生素PK/PD指标
μg/mL）
抗菌药物的种类与特点
5.头霉素类和氧头孢烯类 相当于二代或三代头孢菌 素，但抗厌氧菌作用较突出。头孢西丁相当于二 代，头孢美唑介于二、三代之间，而头孢米诺和 头孢替坦则相当于三代，耐酶性能更强。
抗菌药物的种类与特点
㈡氨基糖苷类抗生素
主要作用于革兰阴性杆菌，除卡那霉素、链霉素和核糖 霉素等外，均对绿脓杆有效。多数对除金葡菌外的革兰 阳性球菌无效，对奈瑟氏球菌作用差。
抗感染治疗策略----合理用药
准确及时的诊断是ICU感染合理用药的前提
早期恰当应用抗生素有助于改善严重感染患者的 预后
而另一方面，现有临床诊断敏感性过高可能会导 致抗生素的过量使用
• 及时治疗？ vs 抗感染药物滥用？
准确及时的诊断
是不是感染？？？预防性使用？
颅脑损伤 药物热 外科术后 急性心梗 白血病 烧伤 胰腺炎早期
Cmax / MIC
MIC
AUC
AUC / MIC
Time above MIC
MIC：为MIC90值
‘ｈｏｕｒ
• 浓度依赖性抗菌药物
——血药浓度高于MIC的时间
β内酰胺类、大环内酯类
• 时间依赖性抗菌药物
峰值浓度(Cmax)/MIC；AUC/MIC (AUIC) 氨基糖苷类、喹诺酮类
时间依赖性抗生素
⒉清除减少但无明显毒性，可慎用的药物有红霉素、林可霉 素、克林霉素等。
⒊需调整剂量的药物有脲基青霉素类、头孢哌酮、头孢三嗪、 头孢噻肟、头孢噻吩等。
⒋不宜应用的有氯霉素、红霉素酯化物、利福平、异烟肼、 两性霉素B、四环素类、酮康唑、咪康唑等。
药物浓度监测
ICU合理用药面临的主要问题
耐药菌
经验性 治疗不当
SIRS sepsis
感染
熟悉药物的药理学特点是 合理使用抗生素的保障
抗菌药物的种类与特点
㈠β—内酰胺类抗生素和β—内酰胺酶抑制剂
头孢菌素各代特点：
①第一代：对革兰阳性球菌作用较强，但对MRSA及肠球菌作用弱；对假单胞 菌无效；对各种β-内酰胺酶稳定性较差；有一定的肾毒性，与氨基糖苷类及强 利尿剂合用时尤需注意。其中头孢唑啉的抗菌谱更偏向于革兰阴性菌。 ②第二代：对革兰阳性球菌作用与第一代相仿或不及第一代；抗酶性能增强， 对革兰阴性杆菌有较广的抗菌活性；对厌氧菌有效，但对假单胞菌属、不动杆 菌、沙雷氏菌、屎肠球菌等无效；肾毒性小。 ③第三代：对革兰阳性球菌作用不及一、二代；对肠道革兰阴性杆菌有较强抗 菌活力，对假单胞菌有效；对厌氧菌有中等度抗菌活力，对屎肠球菌、难辨梭 状芽胞杆菌等无效；对β-内酰胺酶高度稳定；对肾脏基本无毒性。 第四代：对大多数革兰氏阳性菌的作用与头孢曲松和第二代头孢菌素类似，对 大多数革兰氏阴性菌的作用与第三代头孢菌素类似，且对绝大多数β-内酰胺酶 （包括AmpC等）的稳定性极好。这类药物的代表有：头孢匹罗、头孢吡肟 （马斯平）等。
Year
Year
ICU Patients
耐三代头孢的的肺克 Klebsiella pneumoniae Not Susceptible to Third-Generation Cephalosporin
Non-ICU Patients 15
10
5
0
Year
Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.
耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 耐万古霉素的肠球菌 产生超广谱β-Lac酶的KPN和Eco 持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌等
• Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动 杆菌
医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌
Percent Resistance
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
宿主
宿主
？
细菌
抗生素
细菌
和谐共存
没有药是万万不能的，但药也不是万能的！
抗生素合理应用的基本原则
• 应用的指征和时机
• 是否留取适当的标本进行病原学检测；
• 最可能的感染部位以及是否需要通过外科、 介入等手段清除病灶；
• 结合药物和患者的特点选择最适合的药物； • 是否需要联合用药； • 最佳给药途径和剂量； • 治疗方案的调整； • 治疗的疗程。
经验性治疗
抗生素 使用增加
感染迁徙
早期经验性治疗的目标
•提高患者的生存率 •降低细菌产生耐药性
早期经验性治疗的对象
对有急性而危及生命的全身性感染患者 无法及时得到细菌学资料 应根据本病房的细菌流行病学调查结果 选择对常见致病菌有效的广谱抗生素
经验性治疗＝推理性治疗
Dr. Jordi Rello Professor of Critical Care ,University Rovira & virgili Tarragona, Spain
Percent Resistance
MRSA Methicillin-Resistant S aureus
60
MRCNS Methicillin-Resistant CoagulaseNegative Staphylococci
50
100
40
80
30
60
20
40
20
10
0
0
1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001
起始充分的经验性抗生素治疗
• （1）经验性抗生素选择要有充分的依据 • 患者的病史（包括药物过敏史）、基础疾病、
近期抗生素的使用、临床症状体征和可能的感染 部位,同时也应充分考虑到患者所在医院或病区的 微生物及药敏的流行病学情况。
(1)肾功能衰竭时禁用的抗菌药主要有四环素类、 呋喃类等。
(2)剂量需大幅度减少的药物主要有氨基糖苷类、 万古霉素等。
(3)剂量需中等度减少的药物主要有头孢菌素类和 青霉素类中的多数、亚胺培南、氧氟沙星、 SMZ/TMP。
(4)基本不需减量的药物主要有部份三代头孢(包括 头孢噻肟、头孢哌酮、头孢三嗪)、耐酶青霉素、 氨苄西林、哌拉西林、美洛西林、大环内酯类、 环丙沙星、甲硝唑等。
70
70
60
60
63%
60
63%
50
50
53%
50
40
40
40
30
31%
30
20
25%
20
30
31%
20
10
10
10
0 活化的蛋白C1
0 氢化可的松 2
0 适当抗生素治疗3
否 是*
*“是” 意味着患者接受了此项干预疗法． “否” 意味着他们没有接受此项干预．
1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.
早期及时的经验性抗生素治疗
• Grade E
• Intravenous antibiotic therapy should be
started within 1st h of recognition of severe sepsis, after appropriate cultures have been obtained
Year
Year
VRE Vancomycin-Resistant Enterococci
ICU Patients
35
30
Non-ICU Patients
25
20
15
10
5
0
Percent Resistance 1989 11111999999999943210 1995 21111099990999909876 2001
重症患者的抗生素合理应用
中国医科大学附属第一医院重症医学科
丁仁彧
重症患者的特点
• 对感染的易感性、病原菌的复杂性、 治疗的迫切性；
• 器官功能以及血流动力学的异常也会 对药物的代谢产生影响。
细菌耐药--全球性难题
• MRSA • VRSA • PRP • VRE • ESBL • AmpC
耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低
㈢大环内酯类抗生素
抗菌谱窄，属抑菌剂。对布氏杆菌、军团菌、弯曲菌和 某些厌氧菌有效，对螺旋体、支原体、立克次体和衣原 体也有效。
抗菌药物的种类与特点
㈣四环素类抗生素
为一类广谱、抑菌抗生素，主要有米诺环素、多西环素、 甲烯土霉素、金霉素、四环素和土霉素(抗菌作用由强到 弱依次排列)
㈤其他抗生素
1.主要作用于革兰阳性菌和某些厌氧菌的抗生素有万古霉 素、克林霉素等。 ⒉主要作用于革兰阴性杆菌的抗生素，有多粘菌素B、粘 菌素。 ⒊广谱抗生素有氯霉素、磷霉素和利福霉素类等。利福平 可用于军团菌和MRSA感染，对某些病毒和衣原体也有效。
Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555
起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
医院死亡率 (%)
在一项针对重症监护病房内感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中， 接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
60
p<0.001
50
P ae耐rugi喹nosa诺Res酮ista的nt to铜Qu绿inolones
35 30 25 20 15 10 5 0
P a耐erug亚inos胺a Re培sista南nt to的Imi铜pene绿m
25 20 15 10 5 0
Percent Resistance 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
肾功不全时药物剂量调整的方法
根据内生肌酐清除率(CCr)推算:
(140－年龄)× 体重(Kg) CCr＝───────────── (女性再乘0.85)
72×SCr SCr 1mg/dl＝88.4μmol/L
肝功能障碍时抗菌药物的使用
⒈可正常应用的有氨基甙类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、 万古霉素等。
60 50
p<0.001
40Biblioteka Baidu
40
30
30
20
20
10
10
0
全因死亡率 不适当治疗
0 感染相关死亡率
适当治疗
Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.
治疗影响败血症患者的死亡率: 三种干预方法
死亡率%
70