耐药背景抗生素选择(舒普深2016)
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碳青霉烯、替加环素有效后的替换
非 ESBLs 高危因素、社区非重症患者
MDR 非发酵菌
及
碳青霉烯耐药铜绿（CRPA）和不动（CRAB）
MDR 铜绿假单胞菌感染高危因素
MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析
死亡风险因素(RR)
一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌菌血症等重症感染患者的死亡率和延 迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析
A. Vasudevan et al. Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123–130.
——
Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316
危险因素评估（新增）
应该注意到，产 ESBLs 细菌可以在治疗过程中发
展而来。对最初分离敏感的细菌，经３～４天 3
代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此 对重复分离菌株应重复进行药敏试验。
注重危险因素评估
社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌感染－危险因素 • 年龄60岁以上 • 女性 • 糖尿病 • 反复的尿路感染
• 卫生保健相关感染
• 之前抗菌药物的应用 • 特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类 • 侵袭性泌尿道操作
ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008
10.9
16 36 13.5
17 15.2 38.8 -
Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3280-4. 中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119 中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631
注重危险因素评估
医院获得性产 ESBLs 细菌感染危险因素 • 尿路/血管置管 • 使用抗菌药物 • 曾住院
• 2或3种抗菌药物联用
• 糖尿病 • 气管插管
• 肿瘤
• 肾功能衰竭 • 免疫缺陷 • 曾入住ICU
Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.
进 入 多 重 耐 药 菌 的 时 代 抗生素后时代
ESCAPE
中 国
ESKAPE
2010
2012
2014
2030
2014 年 CHINET 耐药监测主要菌种分布
25 20.9 20
检 15 出 率
10 5
14.3 11.1 9.5 9.1 8.7 4.9 4.3 2.5 2.2
%
0
细 菌
2012-中国CHINET 资料汇 总
0.07 0.004
J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.
CRE ≈ XDR
KPC-Kp感染预后的意大利研究
5个试验中心 •罗马、博洛尼亚、热那亚、都灵和乌迪内 截止到 2013 年 12 月，对 661 例患者进行了分析 •院内死亡率为 44%
当细菌产生大量 β内酰胺酶时，β内酰胺类/β内酰胺酶抑制
剂复方的抗菌活性也会降低。
中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期
针对产 ESBL 肠杆菌
酶抑制剂复合制剂的地位
• 轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 • 需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦 2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h • 其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用
AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83
我国产超广谱 β -内酰胺酶细菌感染防治专家共识
其他抗菌药物 氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药之一。 喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路感染。 头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的次选药物，需 要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现 耐药。 青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素 类、头孢菌 素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。
血流感染患者产 ESBL 肠杆菌感染的高危因素
参数
住院时间>14天 入住ICU 胃造口术/经鼻胃管 尿路插管
病例组(n=91)
34 (37.4) 13 (14.3) 29 (31.9) 32 (35.2)
对照组(n=91)
9 (9.9) 1 (1.1) 10 (11.0) 6 (6.6)
OR(95%CI) 5.43 (2.42–12.20) 1.92 (1.92–117.27) 3.79 (1.72–8.36) 7.68 (3.02–19.53)
P值 < 0.001 0.001 < 0.001 < 0.001
中心静脉内插管
机械通气 既往抗菌治疗
45 (49.5)
15 (16.5) 58 (63.7)
14 (15.4)
1 (1.1) 16 (17.6)
5.38 (2.67–10.86)
17.76 (2.29–137.59)
< 0.001
< 0.001 < 0.001
中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期
我国产超广谱 β -内酰胺酶细菌感染防治专家共识
β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产 ESBLs 细菌感染 的临床疗效不够理想，故对产 ESBLs 细菌严重感染的患者， 不宜作为首选药物。 在已上市的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。
Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. • March 2011;86(3):250-259
治疗 CRE 感染的联合方案 —2014中国 XDR 感染诊治专家共识
两药联合
1.
三药联合
替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类
替加环素为基础的联合： 替加环素+氨基糖苷类
替加环素+碳青霉烯类
2014 年浙医二院临床分离细菌排名表
MDR 肠杆菌科细菌
及 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）
肺克 大肠
ESBLs 为肠杆菌科当前最主要的耐药机制
CTX-M-15对头孢他啶的催化能力明显增加，产CTX-M-15菌株对 头孢他啶高度耐药 研究显示，与其他产CTX-M菌株相比，产CTX-M-15大肠埃希菌 更容易对抗菌药物多重耐药，增加治疗困难
意识障碍
居住在长期护理机构 90天内用过碳青霉烯类等 抗生素
2.9
3.2 3.4
(0.8-10.4)
(0.9-11.5) (0.7-15.4)
0.11
0.04 0.02
伴有糖尿病
入院时，基础功能差 伴有神经系统疾病
4.0
4.1 5.6
(1.1-14.7)
(0.9-18.5) (1.7-18.1)
0.03
社区感染产 ESBLs 细菌的比例
研究作者（年份） Hayakawa K et al (2013) Ling TK et al (2006) Hawser SP et al (2009) 王辉 等（2012） 赵德军 等（2008） 产ESBLs大肠埃希菌 （%） 产ESBLs肺炎克雷伯菌 （%）
近 10 年中国 CTX-M 型占 ESBLs 所有基因型的 70%以上 CTX-M-15 型 ESBLs 比例明显上升
Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8.
产 ESBLs 肠杆菌科细菌重症感染显著增加死亡
风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P＜0.001)
替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素 2. 多粘菌素为基础的联合： 多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+磷霉素 3. 其他联合： 磷霉素+氨基糖苷类 头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类 厄他培南+多立培南
对肠杆菌科抗生素的选择
抗菌药物 适应人群
重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选
肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定
2005-2013年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高
1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.
• 14 天死亡率为 34%
• BSI 为39%，其他感染为 24%
Tumbarello M. ECCMID 10-13 May 2014, Barcelona
在全球范围内，“ ESKAPE” ESCAPE 耐药已成为导致患者死亡的重要原因 肠杆菌科耐药已成为全球关注的焦点
EnterococcusFaecium（屎肠球菌） StaphylococcusAureus（金黄色葡萄球菌）
CRE高危因素、碳青霉烯类或酶抑制剂复合制剂治疗无效 替加环素 ± 碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素、黏菌素
碳青霉烯 替加环素
CRE：
MDN-1： 替加环素 ＋黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、磷霉素
头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦
头孢他啶
头孢吡肟 头孢三嗪 头霉素类
wenku.baidu.com重症、非免疫抑制的ESBLs高危因素患者
中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期
对 CRE 抗生素治疗的选择
2005 开始的 CRE 星星之火已经开始燎原！
肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药率（%）CHINET 2014
细菌 (株数) 大肠埃希菌(14154) 肺炎克雷伯菌(9621) 肠杆菌属(3031) 变形杆菌属(1565) 亚胺培南 0.9 10.5 4.5 1.5 美罗培南 1 13.4 3.3 2.1
针对多重耐药菌感染
抗生素优化选用要点
浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科
刘 进
抗生素：辉辉的历史！
In 1999, Time magazine named Fleming one of the 100 Most Important People of the 20th Century
抗生素：辉辉的历史！苦难的未来！？
2014
2014
我国产超广谱 β -内酰胺酶细菌感染防治专家共识
碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著，
在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青
霉烯类抗菌药物。 大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗 产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究 证明。
Klebsiella pneumoniae( 肺炎克雷伯菌) Closridium difficile（难辩梭菌） AcinetobacterBaumannii（鲍曼不动杆菌）
Pseudomonas Aeruginosa（铜绿假单胞菌） Enterobacteriaceae （肠杆菌科细菌） Enterobacter species( 肠杆菌属)
AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83
当今对 MDR 肠杆菌科临床有效抗生素的认识
NDM-1
—
氟喹诺酮类 头霉素类 头孢他啶、头孢吡肟 酶抑制剂复合剂
碳青霉烯类
氨基糖苷类
替加环素
Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333
沙雷菌属(997)
柠檬酸杆菌属(596) 摩根菌属(298) 肠杆菌科细菌(29659)
6.7
8.3 14.7 5.3
7.0
8.1 2.9 5.4
碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的风险因素
风险因素
肾功能不全 入住ICU
OR值
2.4 2.5
95%CI
(0.8-6.9) (0.9-7.0)
P值
0.11 0.10
非 ESBLs 高危因素、社区非重症患者
MDR 非发酵菌
及
碳青霉烯耐药铜绿（CRPA）和不动（CRAB）
MDR 铜绿假单胞菌感染高危因素
MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析
死亡风险因素(RR)
一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌菌血症等重症感染患者的死亡率和延 迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析
A. Vasudevan et al. Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123–130.
——
Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316
危险因素评估（新增）
应该注意到，产 ESBLs 细菌可以在治疗过程中发
展而来。对最初分离敏感的细菌，经３～４天 3
代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此 对重复分离菌株应重复进行药敏试验。
注重危险因素评估
社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌感染－危险因素 • 年龄60岁以上 • 女性 • 糖尿病 • 反复的尿路感染
• 卫生保健相关感染
• 之前抗菌药物的应用 • 特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类 • 侵袭性泌尿道操作
ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008
10.9
16 36 13.5
17 15.2 38.8 -
Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3280-4. 中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119 中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631
注重危险因素评估
医院获得性产 ESBLs 细菌感染危险因素 • 尿路/血管置管 • 使用抗菌药物 • 曾住院
• 2或3种抗菌药物联用
• 糖尿病 • 气管插管
• 肿瘤
• 肾功能衰竭 • 免疫缺陷 • 曾入住ICU
Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.
进 入 多 重 耐 药 菌 的 时 代 抗生素后时代
ESCAPE
中 国
ESKAPE
2010
2012
2014
2030
2014 年 CHINET 耐药监测主要菌种分布
25 20.9 20
检 15 出 率
10 5
14.3 11.1 9.5 9.1 8.7 4.9 4.3 2.5 2.2
%
0
细 菌
2012-中国CHINET 资料汇 总
0.07 0.004
J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.
CRE ≈ XDR
KPC-Kp感染预后的意大利研究
5个试验中心 •罗马、博洛尼亚、热那亚、都灵和乌迪内 截止到 2013 年 12 月，对 661 例患者进行了分析 •院内死亡率为 44%
当细菌产生大量 β内酰胺酶时，β内酰胺类/β内酰胺酶抑制
剂复方的抗菌活性也会降低。
中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期
针对产 ESBL 肠杆菌
酶抑制剂复合制剂的地位
• 轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 • 需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦 2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h • 其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用
AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83
我国产超广谱 β -内酰胺酶细菌感染防治专家共识
其他抗菌药物 氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药之一。 喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路感染。 头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的次选药物，需 要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现 耐药。 青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素 类、头孢菌 素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。
血流感染患者产 ESBL 肠杆菌感染的高危因素
参数
住院时间>14天 入住ICU 胃造口术/经鼻胃管 尿路插管
病例组(n=91)
34 (37.4) 13 (14.3) 29 (31.9) 32 (35.2)
对照组(n=91)
9 (9.9) 1 (1.1) 10 (11.0) 6 (6.6)
OR(95%CI) 5.43 (2.42–12.20) 1.92 (1.92–117.27) 3.79 (1.72–8.36) 7.68 (3.02–19.53)
P值 < 0.001 0.001 < 0.001 < 0.001
中心静脉内插管
机械通气 既往抗菌治疗
45 (49.5)
15 (16.5) 58 (63.7)
14 (15.4)
1 (1.1) 16 (17.6)
5.38 (2.67–10.86)
17.76 (2.29–137.59)
< 0.001
< 0.001 < 0.001
中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期
我国产超广谱 β -内酰胺酶细菌感染防治专家共识
β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产 ESBLs 细菌感染 的临床疗效不够理想，故对产 ESBLs 细菌严重感染的患者， 不宜作为首选药物。 在已上市的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。
Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. • March 2011;86(3):250-259
治疗 CRE 感染的联合方案 —2014中国 XDR 感染诊治专家共识
两药联合
1.
三药联合
替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类
替加环素为基础的联合： 替加环素+氨基糖苷类
替加环素+碳青霉烯类
2014 年浙医二院临床分离细菌排名表
MDR 肠杆菌科细菌
及 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）
肺克 大肠
ESBLs 为肠杆菌科当前最主要的耐药机制
CTX-M-15对头孢他啶的催化能力明显增加，产CTX-M-15菌株对 头孢他啶高度耐药 研究显示，与其他产CTX-M菌株相比，产CTX-M-15大肠埃希菌 更容易对抗菌药物多重耐药，增加治疗困难
意识障碍
居住在长期护理机构 90天内用过碳青霉烯类等 抗生素
2.9
3.2 3.4
(0.8-10.4)
(0.9-11.5) (0.7-15.4)
0.11
0.04 0.02
伴有糖尿病
入院时，基础功能差 伴有神经系统疾病
4.0
4.1 5.6
(1.1-14.7)
(0.9-18.5) (1.7-18.1)
0.03
社区感染产 ESBLs 细菌的比例
研究作者（年份） Hayakawa K et al (2013) Ling TK et al (2006) Hawser SP et al (2009) 王辉 等（2012） 赵德军 等（2008） 产ESBLs大肠埃希菌 （%） 产ESBLs肺炎克雷伯菌 （%）
近 10 年中国 CTX-M 型占 ESBLs 所有基因型的 70%以上 CTX-M-15 型 ESBLs 比例明显上升
Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8.
产 ESBLs 肠杆菌科细菌重症感染显著增加死亡
风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P＜0.001)
替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素 2. 多粘菌素为基础的联合： 多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+磷霉素 3. 其他联合： 磷霉素+氨基糖苷类 头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类 厄他培南+多立培南
对肠杆菌科抗生素的选择
抗菌药物 适应人群
重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选
肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定
2005-2013年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高
1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.
• 14 天死亡率为 34%
• BSI 为39%，其他感染为 24%
Tumbarello M. ECCMID 10-13 May 2014, Barcelona
在全球范围内，“ ESKAPE” ESCAPE 耐药已成为导致患者死亡的重要原因 肠杆菌科耐药已成为全球关注的焦点
EnterococcusFaecium（屎肠球菌） StaphylococcusAureus（金黄色葡萄球菌）
CRE高危因素、碳青霉烯类或酶抑制剂复合制剂治疗无效 替加环素 ± 碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素、黏菌素
碳青霉烯 替加环素
CRE：
MDN-1： 替加环素 ＋黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、磷霉素
头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦
头孢他啶
头孢吡肟 头孢三嗪 头霉素类
wenku.baidu.com重症、非免疫抑制的ESBLs高危因素患者
中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期
对 CRE 抗生素治疗的选择
2005 开始的 CRE 星星之火已经开始燎原！
肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药率（%）CHINET 2014
细菌 (株数) 大肠埃希菌(14154) 肺炎克雷伯菌(9621) 肠杆菌属(3031) 变形杆菌属(1565) 亚胺培南 0.9 10.5 4.5 1.5 美罗培南 1 13.4 3.3 2.1
针对多重耐药菌感染
抗生素优化选用要点
浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科
刘 进
抗生素：辉辉的历史！
In 1999, Time magazine named Fleming one of the 100 Most Important People of the 20th Century
抗生素：辉辉的历史！苦难的未来！？
2014
2014
我国产超广谱 β -内酰胺酶细菌感染防治专家共识
碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著，
在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青
霉烯类抗菌药物。 大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗 产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究 证明。
Klebsiella pneumoniae( 肺炎克雷伯菌) Closridium difficile（难辩梭菌） AcinetobacterBaumannii（鲍曼不动杆菌）
Pseudomonas Aeruginosa（铜绿假单胞菌） Enterobacteriaceae （肠杆菌科细菌） Enterobacter species( 肠杆菌属)
AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83
当今对 MDR 肠杆菌科临床有效抗生素的认识
NDM-1
—
氟喹诺酮类 头霉素类 头孢他啶、头孢吡肟 酶抑制剂复合剂
碳青霉烯类
氨基糖苷类
替加环素
Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333
沙雷菌属(997)
柠檬酸杆菌属(596) 摩根菌属(298) 肠杆菌科细菌(29659)
6.7
8.3 14.7 5.3
7.0
8.1 2.9 5.4
碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的风险因素
风险因素
肾功能不全 入住ICU
OR值
2.4 2.5
95%CI
(0.8-6.9) (0.9-7.0)
P值
0.11 0.10