第十四章 时辰药理学与临床合理用药

第十四章

时辰药理学与临床合理用药

黄贵东讲师

临床药理教研室

目录

第一节概述

第二节时辰药动学

第三节时辰药效学

第四节时辰药理学的临床应用

☑研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学

近日节律性：生物周期性以日为周期；

近年节律性：生物周期性以年为周期；

时辰药理学主要研究内容：

•研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学；

•研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学。

时辰药理学（Chronopharmacology）

Jean-Jacques

d'Ortous de Mairan 在18世纪首次描述了生理节律Franz Halberg

创造了单词circadian（生理节律）在1940s开始时间生物学实验研究美国时间生物学之父

第一节概述

时辰药理学（ Chronopharmacology ）

☑将生物节律的基本原理运用于药理学研究的一门科学

其主要特点是：在有机体与自然环境协调统一下考虑药物作用。

用时辰药理学的原理制订最佳给药方案，可以取得最适疗效、最小毒副作用。

对于身患绝症（如癌症）和使用毒性较高或价格昂贵药物的患者，应用最佳时辰给药法，尤能显示其优越性。

节约药费、降低毒副作用，又可提高治愈率。

☑研究对象

药动学研究主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄。 这些环节均有自身的昼夜节律性改变。

时辰药动学是研究人体药动学参数节律性变化的科学。

节律变化最主要的是昼夜节律，其次为月节律和年节律。

时辰药动学研究的主要参数：峰浓度（C

max ）、达峰时间（t

max

）、半衰期

（t

1/2）、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积（V

d

）、浓度-时间曲线

下面积（AUC）和生物利用度等。第二节时辰药动学

☑一些药物的吸收过程和生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化 药物的吸收机制：被动扩散、主动转运和胞饮等。

口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、pH及胃肠血流量的影响。以上因素均存在昼夜节律性，因而导致药物吸收的时间差异。

胃酸、胃肠道的排空及蠕动频率、胃肠道的血流量→胃内pH→早晨服用

的最高血药浓度（C

max ）要比晚上服用的高，达峰时间（t

max

）与晚上相

比有缩短的倾向。

肌内注射、透皮给药、眼部外用药的吸收也受机体自身昼夜节律的影响。

☑血浆蛋白浓度具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，其药物动态和药效也有可能产生昼夜节律性

药物分布：血浆及组织蛋白结合率、药物穿过细胞膜的分配系数。

游离型药物才能发挥药理作用。

影响药物与血浆蛋白结合的因素：温度、血液pH、药物的理化性质及血浆蛋白的浓度等。

血浆蛋白浓度的昼夜节律：

•健康成人的血浆蛋白水平峰值在16:00，谷值在04:00。

•老年人的血浆蛋白峰值在08:00，谷值仍为04:00。

地西泮。

☑大多数药物主要通过肝脏代谢

药物的肝脏清除率主要与肝血流量和肝药酶活性有关。

肝脏的血流量变化存在明显的昼夜节律，其流量的峰值为早上8:00。肝血流量大可以使得药物口服后代谢较快。

消除速率较低的药物其生物转化则主要依赖于肝药酶活性。

酶活性的节律变化多与肾上腺皮质激素的昼夜节律变化相关。

药物在肝脏的羟化反应也存在昼夜变化。

☑由于肾脏的血流量、肾小球滤过率、尿液pH和肾小管重吸收等功能呈现昼夜节律性，因此对药物的排泄也会产生一定影响。

肾脏的血流量和肾小球滤过率均在人体活动期处于较高水平，因此亲水性药物的肾脏排泄在活动期较快。

•庆大霉素

尿液pH的昼夜节律性变化，对酸性药物的排泄影响显著。

•水杨酸、阿司匹林等傍晚给药较早晨给药排泄快。

五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响

☑一次给药时机体昼夜节律性对药动学的影响在重复多次给药、血药浓度已达平台时同样可表现出来。

丙戊酸钠

第三节时辰药效学

☑时辰药效学是选择用药时间获取最佳疗效和最少毒性反应的学科。

药物的疗效、不良反应不仅取决于理化性质、剂量及药动学，也取决于机体功能状态和靶器官对药物的反应性。

药物疗效的昼夜节律

•洋地黄、普萘洛尔、青霉素皮试、 HMG-CoA还原酶抑制剂、茶碱。

药物毒性的昼夜节律

•尼可刹米、氨茶碱。

中枢神经系统药物麻醉及镇

痛药物

传出神经

系统药物

化疗药物激素类药

物

其他药物

戊巴比妥利多卡因普萘洛尔环磷酰胺地塞米松乙醇

环己巴比妥吗啡阿托品5-氟尿嘧啶甲泼尼龙组胺

苯巴比妥阿扑吗啡东莨菪碱阿糖胞苷ACTH 吲哚美辛氯丙嗪卡波卡因胰岛素

氟哌啶醇

药效具有昼夜节律差异的药物

第四节

时辰药理学的临床应用

第四节时辰药理学的临床应用

☑根据药物疗效、毒性及其代谢的时间节律来选择最佳用药时间 传统的用药方案

•将全天的剂量等量分成几次服用。

时辰药理学的用药方案

•在药物疗效最高、毒性最小的时间，以达合理用药的目的。

•不拘泥于一日给药次数。

时间治疗（chronotherapy）

•提高疗效，减少不良反应的治疗方法。

•这个研究领域称时间治疗学（chronotherapeutics）。